甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的meta分析

摘要：目的：對甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果做出全面評估。方法：全面檢索有關文獻，尋找符合納入及排除標準的隨機對照實驗（RCT）。采用Review Manager5.3進行統(tǒng)計分析。結果：共納入5個RCT，樣本量為608例。Meta分析結果顯示，甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療，可以明顯緩解神經(jīng)病變癥狀，并改善患者神經(jīng)傳導速度，優(yōu)于單純應用甲鈷胺治療。結論：甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀，優(yōu)于單純應用甲鈷胺藥物治療，期待將來更多高質量的RCT以提高研究證據(jù)級別。

關鍵詞：甲鈷胺;度洛西汀;糖尿病周圍神經(jīng)病變;Meta分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一大類涉及多神經(jīng)，常見的糖尿病并發(fā)癥，其中包括正中神經(jīng)、脛神經(jīng)等，四肢手套襪套樣感覺等癥狀較為普遍。目前已知的可以導致DPN出現(xiàn)的發(fā)病機理較為繁多，如脂代謝紊亂等，前提是控制好血糖，神經(jīng)生長因子可用于營養(yǎng)神經(jīng)，但很難在臨床上推廣。有研究表明DPN的發(fā)生與如線粒體應激應激^[2]等有密切關系。故在治療原發(fā)病的同時，積極控制DPN的進展刻不容緩。在臨床診治過程中，控制血糖同時給予針對神經(jīng)病變的治療，彌可保是維生素B12的一種活性形式，它可以直接參與同型半胱氨酸代謝甲基維生素B12通常參與多種代謝，作為DNA合成和調節(jié)，脂肪酸合成，以及能源生產(chǎn)原料，但是再單獨用藥中的效果并不理想。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑對神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元起作用。血清素和去甲腎上腺素與調節(jié)內(nèi)源性疼痛抑制機制有關。度洛西汀作為一種代表性藥物受到廣泛關注。目前，關于癥狀性DPN治療的共識指南，盡管仍相當經(jīng)驗性，但建議采用逐步的方法。目前對于此種治療方案研究較少，且沒有進行過系統(tǒng)的總結，研究結果存在爭議。本研究通過全面檢索各個語種文獻，對甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床實用性及安全性進行薈萃分析，為將來的臨床治療增加參考依據(jù)。

1資料和方法

1.1檢索方法

1.1.1微機檢索

①中文數(shù)據(jù)庫：以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普咨詢中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）為資料庫，檢索從截至于2019年8月30日的所有以甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療DPN的隨機對照實驗;中文檢索詞為鈷胺酰胺類、奧思平、糖尿病周圍神經(jīng)病變等。②英文數(shù)據(jù)庫：PubMed（1970年—2019年8月），EMbase（1970年—2019年8月）和Cochrane圖書館。檢索詞為Vitamin B12 Coenzymes、Duloxetine Ethanedioate、Peripheral nervous system disease、Randomized Cotrolled Trial等。③尋找已注冊但未發(fā)表文獻。

1.1.2手工檢索

未找到文獻報道。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準

①研究類型：國內(nèi)外的隨機對照試驗（RCT），盲法及語種不限研究類型;②符合DPN診斷標準：有明確的糖尿病病史;診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變;③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符;④踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺中任一項異常;無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN）;⑤以DPN患者作為研究對象，并且不排除性別及種族;⑥試驗組采用基礎降糖方案加用甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療;對照組只用甲鈷胺或空白對照治療。⑦能獲得全文或分析所需的準確數(shù)據(jù)。⑧均為相互獨立的研究，如有重復，采用數(shù)據(jù)量較大的一方。

1.2.2排除標準

①文獻類型不符合（如病例報道等）;②干預措施一致③糖尿病性自主神經(jīng)病變及其他神經(jīng)病變;④數(shù)據(jù)缺失的文獻;⑤重復發(fā)表的文獻;⑥質量較差的研究。

1.3結局評價指標

正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動傳導速度（MNCV）和感覺傳導速度（SNCV）。

1.4文獻選取、數(shù)據(jù)提取

檢索過程由兩位專業(yè)人員同時進行，按照既定的標準檢索文獻，產(chǎn)生分歧時二者商議解決。如遇意見不合，由第三者決斷。提取數(shù)據(jù)主要包括文獻的基本信息、基線資料以及結局指標。

1.5文獻質量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.4版中的RCT的偏倚風險評價標準及Jadad評分量表對納入研究進行質量評價。

1.6統(tǒng)計學分析

本研究采用Review Manager5.3進行Meta分析。計數(shù)資料采用危險比率（risk radio，RR）表示組間差異，計量資料采用均數(shù)差值（mean difference， MD）或權重的均數(shù)差值（weighted mean difference，WMD）表示組間差異。首先檢驗各組異質性，若同質性好則用固定效應模型（Fixed Model） 進行Meta分析（Pgt;0.1，I2lt;50%）;若存在異質性則用隨機效應模型（Random Model）進行Meta分析（P≤0.1，I2gt;50%），但前提是分析異質性的來源和因素，并且無臨床異質性。需要時可進行亞組及敏感性分析^[9]。

2 結果

2.1檢索結果

微機共檢索到28篇相關文獻，通過初篩及復篩，共有5篇文章符合標準。篩選流程。本研究最終囊括5篇文獻，研究總樣本量為608例，1篇RCTs設立了丹紅注射液對照組，4個RCTs設置了甲鈷胺對照組。

2.2納入文獻基本特征與質量評價

納入研究的基本特征見表1，納入文獻質量評價見表2，納入文獻風險偏倚圖見圖1。

2.3Meta分析結果

共有5項研究試驗報道了總有效率的比較，共納入DPN患者608例（觀察組304例，對照組304例）。根據(jù)異質性檢驗結果應用固定效應模型分析。分析結果見圖2總有效率Meta分析的森林圖。

2.4單項觀察指標

結果表明，實驗組對患者正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV的治療效果優(yōu)于對照組（上P<0.00001）。2項研究試驗報道了正中神經(jīng)MNCV的比較，各研究間存在顯著異質性（P=0.02 I²=82%），未進行合并效應量。

2.5發(fā)表偏倚評價

在甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀與單用甲鈷胺組比較的各研究中，因各組包含的文獻數(shù)少，未采用“漏斗圖”行偏倚性分析，應用Begg秩相關法量化漏斗圖，Begg秩相關法檢驗得Pr>|z|=0.086，提示發(fā)表偏倚可以接受。

2.6安全性評價

納入文獻均未提及治療相關不良反應，表明甲鈷胺及度洛西汀安全性可。

3.討論

薈萃分析顯示，本研究納入的5篇文獻中，試驗組的總有效率及單項研究指標與觀察組相比較均有明顯改善，直接造成周圍神經(jīng)病變的主因仍然是血糖高，但是DPN的最根本的明確發(fā)病機制仍然沒有達成共識，很可能是多種因素相互作用的產(chǎn)物，特別是代謝紊亂、血管損傷等相關方面都是產(chǎn)生的原因。彌可保是一種營養(yǎng)神經(jīng)藥物，可以促進神經(jīng)元髓鞘形成，單獨應用存在一定局限性，度洛西汀能夠明顯改善四肢麻木、疼痛等癥狀，提高疼痛耐受力。此項研究存在一定不足之處：（1）納入文獻較少，樣本量不足;（2）未明確提及失訪、分配隱藏等情況，納入研究質量不高;此項研究表明，聯(lián)合應用甲鈷胺及度洛西汀可以顯著改善患者癥狀，但納入文章質量整體較差，需待大樣本RCT進一步驗證。

參考文獻：

[1]中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范（征求意見稿）（J）. 中國糖尿病雜志， 2009， 17（8）： 638-640.

[2]DEEKS J.J. 2001. Systematic Reviews of Evaluations of Diagnostic and Screening Tests [M].

[3]郝雙， 孫繼芬. 度洛西汀聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察（J）. 中國保健營養(yǎng)旬刊， 2013， （6）：

[4]王保嵐， 侯殿龍. 度洛西汀對糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效觀察（J）. 醫(yī)學信息， 2015， （40）： 223-224.

作者簡介：馬雅瓊 女 1994.2 漢族 "河北石家莊 "碩士研究生 "內(nèi)分泌科 "研究方向：內(nèi)分泌與代謝病學

馬博清 050000 ""石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科