腫瘤抗血管生成治療的研究進展概述

摘要：腫瘤抗血管生成治療主要依賴于腫瘤抗血管生成藥。從當前的腫瘤治療情況來看，腫瘤抗血管生成藥有望通過與TKI、免疫治療、化療以及其他靶向藥物組合進一步提高腫瘤的臨床治療療效。本文基于國內(nèi)外與腫瘤抗血管生成治療有關文獻資料及新聞報道的分析整理，重點討論腫瘤抗血管生成治療機制及相關藥物、治療手段的研究現(xiàn)狀與進展。

關鍵詞：腫瘤;抗血管生成;治療;研究進展

引言

有數(shù)據(jù)表明，我國現(xiàn)在每年新發(fā)腫瘤患者有四百余萬人，平均每天有超過一萬人被確診為新發(fā)病人，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年來，隨著國內(nèi)傳統(tǒng)化療的發(fā)展，靶向治療、免疫治療等治療手段逐漸進入到了一線、二線治療當中，部分腫瘤如肺癌等的療效獲得了很大的改善。但是，對于一線、二線治療失敗的患者，現(xiàn)有的三線治療手段缺乏公認、有效的治療方案，患者常面臨著無藥可用、無處可醫(yī)的困境。在腫瘤研究不斷深入的情況下，抗血管生成治療開始成為腫瘤治療新的治療手段，也取得了較好的臨床療效，受到了醫(yī)學界的廣泛認可。以下就是筆者對腫瘤抗血管生成研究進展的相關論述。

一、腫瘤血管生成機制

腫瘤血管生成因子包括VEGF、PDGF、FGF、c-Kit、TGF、TNF以及其他血管生成素等。其中，VEGF、PDGF、FGF這三個絡氨酸激酶受體及相應配體在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮了重要作用。VEGF作為腫瘤血管生成的主要因子，具有讓細胞增殖的作用，F(xiàn)GF 和 PDGF 讓血管內(nèi)皮細胞趨化運動到腫瘤附近去、形成新生血管，讓血管的周細胞去覆蓋，形成一個血管的完整結構。就腫瘤治療而言，倘若單單壓制腫瘤的生長，腫瘤細胞就會分泌出一些拯救自己的因子，造成血管網(wǎng)密集的補償;當腫瘤得到供血后，就會再次瘋狂增殖，進而形成耐藥腫瘤。因此在腫瘤治療中，既要抑制腫瘤細胞，又要抑制腫瘤血管生成。

二、腫瘤抗血管生成治療研究現(xiàn)狀與進展

現(xiàn)階段，國內(nèi)外應用的腫瘤抗血管生成藥物大致可分為VEGFR抑制劑、TKI抑制劑、內(nèi)源性血管生成抑制劑、抑制整合蛋白分子藥物以及非特異性血管生成抑制劑。大量研究與臨床實踐證明，VEGFR抑制劑在限制腫瘤的血管生成中起到了至關重要的作用，能夠限制腫瘤快速生長所需的血液供應。目前，國內(nèi)外有多款已上市或者正在研發(fā)的VEGFR抑制劑，如安羅替尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗、阿帕替尼、樂伐替尼等。其中，安羅替尼適應癥為晚期NSCLC的三線治療，可強效抑制VEGFR?￠PDGFR?￠FGFRoíc-Kitμè?à??°Dμ?￡???óD?1?×á??a1üéú3éoíò????×á?éú3¤μ?????×÷ó?。安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC的III期臨床研究ALTER0303證實，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。呋喹替尼用于治療既接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。FRESCO研究結果表明，呋喹替尼能夠為患者帶來具有臨床價值的OS獲益，安全性良好，且不良反應可控;FRUTIGA研究結果表明，呋喹替尼在I/II期胃癌患者臨床治療中具有良好的耐受性以及腫瘤緩解率;其它研究結果表明，呋喹替尼的激酶選擇性比其他已經(jīng)獲批的小分子絡氨酸激酶制劑（TKI）更高，脫靶毒性更低，耐受性提高，并對靶點有更穩(wěn)定的覆蓋，具有更好的臨床療效。

就肺癌靶向藥物研究情況而言，我國肺癌部分靶點的藥物選擇已經(jīng)具有了一定的豐富性，但是我國在新藥可及性上仍舊與西方國家有一定的差距。在不同作用機制藥物分子的研發(fā)中，我國研發(fā)往往集中在肺癌常見靶點的新藥，對少見或者罕見突變患者精準治療的研發(fā)管線不足，從而缺乏對疾病進展全程中出現(xiàn)的治療新需求的考慮。目前國內(nèi)靶向藥物研發(fā)扎堆集中在激酶抑制劑等熱門靶點，其中EGFR、VEGFR、HER2等熱門靶點集中申報較多，而RAF、MEK、JAK 等今年來國外熱門靶點則研究較少，機制創(chuàng)新及新靶點探索不足。

針對我國當前腫瘤抗血管生成藥開發(fā)以及腫瘤治療的形勢，藥物研究以及臨床治療還在不斷加強創(chuàng)新，以滿足臨床未被滿足的要求，如BTK抑制劑BGB-3111已經(jīng)得到了針對治療套細胞白血病的上市申請，未來還遞交治療華氏巨球蛋白血癥的首個新藥上市申請;用于治療局部晚期或轉移性NSCLC的首個國產(chǎn)EGFR-TKI?？颂婺?，已成功上市;二代ALK抑制劑 Ensartinib處于全球多中心III期、MIL60項目、Vorolanib 腎癌適應癥均處于III期臨床階段，Vorolanib 眼科適應癥、埃克替尼銀屑病適應癥等臨床研究也在有序推進中。

目前，我國研發(fā)出了腫瘤免疫療法抗PD-1單抗，抗PD-1單抗通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤血管生成，達到長期控制或者消除腫瘤的效果。腫瘤免疫療法抗PD-1單抗是一種廣譜抗腫瘤療法，現(xiàn)階段的適應癥為黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，可用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤免疫療法抗PD-1單抗治療黑色素瘤患者的客觀緩解率為17.3%，疾病控制率為57.1%，1年生存率為69.3%;抗PD-1單抗與血管生成抑制劑的聯(lián)合治療有效率超過60%。

結語

綜上所述，腫瘤抗血管生成治療具有巨大的發(fā)展前景。腫瘤抗血管生成藥的適應癥范圍廣，臨床療效好，并且治療方法的延展性強，多組合連用潛力巨大，未來有望通過與TKI、免疫治療、化療以及其他靶向藥物組合進一步提高腫瘤的臨床治療療效。

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