藥物干預(yù)在預(yù)防PICC相關(guān)性血栓的研究

摘要：經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）因具有安全可靠，操作方便，留置時(shí)間久等特點(diǎn)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床中，尤其是應(yīng)用于腫瘤患者化療。隨著PICC置管在臨床的廣泛應(yīng)用，PICC相關(guān)性血栓發(fā)生率也越來越不可忽視。有文獻(xiàn)報(bào)道PICC相關(guān)性上肢有癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率為0.3～28.3%，無癥狀血栓的發(fā)生率則高達(dá)37～66%。PICC相關(guān)性血栓不僅延長了患者的住院時(shí)間，增加了患者的住院費(fèi)用，甚至?xí)驗(yàn)檠撀浒l(fā)生肺栓塞而危及患者生命。通過綜合分析國內(nèi)外預(yù)防PICC相關(guān)性血栓藥物的研究現(xiàn)狀，為進(jìn)一步探討預(yù)防PICC相關(guān)性血栓藥物的臨床應(yīng)用提出依據(jù)。

關(guān)鍵詞：PICC相關(guān)性血栓;藥物干預(yù);預(yù)防

PICC（Peripherally Inserted Central Cather）技術(shù)是指經(jīng)外周靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管的方法。臨床上常用的外周靜脈有貴要靜脈，肘正中靜脈，頭靜脈等。其導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈或鎖骨下靜脈，留置時(shí)間長，有相關(guān)報(bào)道稱PICC導(dǎo)管通?？闪糁?年[1]。

1.PICC相關(guān)性血栓概述

1.1 PICC相關(guān)性血栓定義PICC相關(guān)性血栓是指PICC導(dǎo)管外壁或血管內(nèi)壁血凝塊的形成，是一種急性非化膿性炎癥。

1.2 PICC相關(guān)性血栓的發(fā)生原因及時(shí)間

1.2.1 PICC相關(guān)性血栓發(fā)生原因靜脈壁損傷、血流緩慢和血液的高凝狀態(tài)是造成靜脈血栓形成的三大要素[2]。PICC穿刺過程中護(hù)士操作不熟練，多次穿刺及送管不順利都可導(dǎo)致靜脈內(nèi)膜的損傷;PICC置管后，導(dǎo)管對(duì)人體來說是異物，會(huì)使患者的血流在管內(nèi)發(fā)生明顯變化;此外惡性腫瘤，手術(shù)疼痛等應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，這些都是血栓形成的相關(guān)因素。

1.2.2PICC相關(guān)性血栓的發(fā)生時(shí)間李麗君[3]等人研究報(bào)道，PICC相關(guān)性血栓平均發(fā)生時(shí)間為置管后15天。張業(yè)玲[4]等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，形成PICC相關(guān)性靜脈血栓的平均時(shí)間為置管后13天。

1.3 PICC相關(guān)性血栓的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道，PICC置管時(shí)一次性成功的靜脈血栓的發(fā)生率為23.3%，多次PICC置管的發(fā)生率則為38.0%。姚蘭[5]報(bào)道，PICC置管選擇靜脈和部位的不同，PICC相關(guān)性血栓的發(fā)生率也會(huì)有所不同。頭靜脈置管發(fā)生相關(guān)性血栓的概率是貴要靜脈的4倍，右側(cè)置管的發(fā)生率明顯低于左側(cè)。

1.4 PICC相關(guān)性血栓的判斷研究發(fā)現(xiàn)，PICC相關(guān)性血栓超過一半是無癥狀的。有癥狀的典型表現(xiàn)一般是留置部位局部突然發(fā)紅，腫脹，軟組織張力增高?；颊咄ǔＶ髟V沿靜脈走向有不同程度的疼痛，伴有局部皮膚發(fā)熱[6]。無癥狀的血栓可通過靜脈造影術(shù)或彩色多普勒超聲診斷。靜脈造影術(shù)是診斷血栓的金標(biāo)準(zhǔn)，但此項(xiàng)操作因價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜、需要造影劑，且屬于有創(chuàng)操作，所以不是臨床上檢查血栓的主要方法。彩色多普勒超聲檢查因其敏感度和特異度均可達(dá)到95%，且不屬于有創(chuàng)操作，所以臨床上目前多用此方法診斷血栓的發(fā)生[7]。

2.相關(guān)藥物預(yù)防

藥物干預(yù)是預(yù)防PICC相關(guān)性血栓形成中重要的措施之一。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)老年患者行PICC置管后血栓發(fā)生率可高達(dá)35%，而預(yù)防性藥物干預(yù)的患者靜脈血栓發(fā)生率僅為11.7%。血液高凝狀態(tài)是血栓形成的原因之一，腫瘤置管患者因其血液高凝狀態(tài)以及化療藥物的刺激，發(fā)生靜脈血栓的概率會(huì)更高[8]。急性期栓子極易脫落，若栓子脫落也可導(dǎo)致肺栓塞，嚴(yán)重者甚至危及患者的生命[15]。因此，做好PICC相關(guān)性血栓的預(yù)防具有重要的臨床意義。

2.1 阿司匹林

阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，從而防止血栓烷A2的生成，對(duì)血小板聚集產(chǎn)生抑制作用來起到預(yù)防血栓形成的作用。

傳統(tǒng)上，阿司匹林主要用于動(dòng)脈血栓的預(yù)防。其在預(yù)防靜脈血栓的作用一直得不到認(rèn)可，近年來隨著一系列關(guān)于阿司匹林預(yù)防靜脈血栓相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究所得的結(jié)論，證實(shí)阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE）中具有重要的作用。第九版美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)（ACCP）抗栓溶栓治療指南中推薦可以考慮用阿司匹林預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓（Grade1B）[9]。2012年亞洲靜脈血栓論壇（AVTF）也制定了運(yùn)用于亞洲人群的預(yù)防靜脈血栓的指南。但目前指南及相關(guān)研究并未推薦使用阿司匹林來預(yù)防PICC相關(guān)性血栓。

2.2 普通肝素

普通肝素（UFH），是由豬、牛、羊腸粘膜或豬、牛肺中提的，是一種粘多糖的硫酸酯。本品是通過激活抗凝血酶Ⅲ來發(fā)揮抗凝血作用的，主要用于防治血栓形成和栓塞。低劑量肝素的抗凝作用主要是通過中和活化酶凝血因子X（FXa），從而阻止凝血酶原轉(zhuǎn)換為凝血酶。主要用于血液預(yù)置情況下抑制凝血酶的生成，作為預(yù)防性應(yīng)用。足量肝素能中和凝血酶Ⅱ從而阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。UFH通常以靜脈注射給藥，包括靜脈間斷推注和皮下注射。靜脈間斷推注：按0.8～1.0mg/kg每6h用藥一次，每次給藥前行凝血活酶時(shí)間（APTT）監(jiān)測(cè)。皮下注射：起始劑量1mg/kg，每6h用藥一次，給藥前30min行APTT檢查。本品常見的不良反應(yīng)有出血及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，使用前后需定期檢測(cè)凝血功能和血小板。賈葵[10]等報(bào)道，肝素的使用可明顯減少惡性腫瘤患者手術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率。張振香等[11]報(bào)道，在常規(guī)肝素封管的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小劑量的尿激酶封管，能有效預(yù)防腦血管病患者PICC相關(guān)性血栓的形成。老年置管患者可每日給予肝素10u，緩慢推注或肝素40u加入液體中靜脈輸入，以預(yù)防血栓形成。

2.3低分子肝素

低分子肝素（LMWH）是由普通肝素裂解制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。常見的低分子肝素有：依諾肝素鈉，那曲肝素鈣，達(dá)肝素鈉等。分子量約為4000～6500u。具有明顯的抗凝血因子Xa活性，藥效學(xué)研究表明LMWH可抑制體內(nèi)外血栓和動(dòng)靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。目前我國推薦按100IU/kg/次抗凝治療，q12h皮下注射，在預(yù)防性用藥時(shí)減至1次/天。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第九版抗栓治療及血栓防治指南中也提出LMWH是腫瘤患者最安全的靜脈血栓預(yù)防用藥，并且有一定的抗腫瘤作用，能延長惡性腫瘤患者的生存時(shí)間。有眾多臨床實(shí)驗(yàn)研究，LMWH因具有抗凝效果確切，使用方便，出血副作用小等優(yōu)點(diǎn)，臨床上已逐步取代普通肝素。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與普通肝素相比，低分子肝素能明顯降低患者的死亡率，降低出血的發(fā)生及靜脈血栓的再發(fā)。主要不良反應(yīng)為出血，使用本品不應(yīng)超過10天，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（PT）、APTT、纖維蛋白原（FIB）及肝、腎功能等，使用本品開始治療時(shí)除非有禁忌癥，否則應(yīng)盡早給予口服抗凝藥。

2.4華法林

華法林為間接作用的香豆類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，個(gè)體差異大。受多種因素影響，使用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能。鄒慧英[12]等研究也發(fā)現(xiàn)小劑量的華法林可以使PICC相關(guān)性血栓發(fā)生率由38%降到10%。雷奕[13]等研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)滴注尿激酶并聯(lián)合應(yīng)用華法林可顯著減少導(dǎo)管血栓的發(fā)生。本品的優(yōu)點(diǎn)是口服方便、有效，作用時(shí)間長。缺點(diǎn)是顯效慢，作用過于持久，不易控制。用藥期間必須檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，一般控制在25～30秒較好[14]。首次應(yīng)用常與低分子肝素或普通肝素聯(lián)合使用，建議劑量2.5～6.0mg/d，2～3天后開始測(cè)定凝血功能，當(dāng)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）穩(wěn)定在2.0～3.0持續(xù)24小時(shí)后，停用低分子肝素或普通肝素，繼續(xù)華法林治療[15]。

2.5 利伐沙班

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，口服方便，吸收迅速，無交叉耐藥性，安全性高，很少受食物及藥物的相互影響，不需要頻繁抽血檢測(cè)凝血功能，也不需要常規(guī)調(diào)整用藥劑量[16]。本品不需要在抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介導(dǎo)下對(duì)游離和結(jié)合的Xa因子具有高度的選擇性和競爭性的抑制作用[17]。阻斷了凝血酶生成的爆發(fā)，從而起到抑制血栓形成的作用。目前利伐沙班主要用以預(yù)防各種急、慢性血栓栓塞性疾病，常見的是應(yīng)用于骨科大關(guān)節(jié)置換術(shù)后，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等的置換術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓的形成，目前在國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究報(bào)道。但國內(nèi)尚無應(yīng)用利伐沙班預(yù)防PICC相關(guān)性血栓的研究報(bào)道。

3 小結(jié)

綜上所述，目前臨床上常用的預(yù)防靜脈血栓的藥物因治療窗狹窄、個(gè)體差異大、藥效易受多種食物和藥物影響，需隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能等多種因素影響，致使在臨床上使用受到限制。祁婧[18]等研究報(bào)道預(yù)防劑量的華法林、低分子肝素、肝素及抗血小板藥物治療都未發(fā)現(xiàn)對(duì)導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓的產(chǎn)生有保護(hù)作用。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)出版的第8版（《抗栓與溶栓治療循證指南》也指出，不建議預(yù)防性的使用華法林和低分子肝素來預(yù)防PICC相關(guān)性血栓的形成。因此臨床上亟需一種新型安全高效的藥物，可以應(yīng)用于PICC相關(guān)性血栓預(yù)防中。利伐沙班，作為直接Xa因子抑制劑，因具有安全高效、口服方便、不用隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能等優(yōu)點(diǎn)，并且在臨床上關(guān)于預(yù)防骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的相關(guān)研究已卓見成效，其能否應(yīng)用于PICC相關(guān)性血栓的預(yù)防中還有待于進(jìn)一步的探討。

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