正電子發(fā)射計算機斷層顯像與多模態(tài)磁共振成像鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后腫瘤復發(fā)與放射性腦損傷的價值研究

陳孟達，李強，王友良，童竑章，沈耀

腦膠質(zhì)瘤單純依靠手術(shù)清除率低于30%，術(shù)后放療雖可輔助控制腫瘤細胞，但亦會對病灶周圍正常組織造成難以避免的連帶傷害，放射性腦損傷比例占放療患者總數(shù)的20%［1］。腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷患者均有腦水腫等類似體征表現(xiàn)，但治療方法截然不同，所以準確判定患者預后對有效開展后續(xù)治療具有重要意義。常規(guī)CT及磁共振成像（MRI）對腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷的判別并不能取得理想效果。隨著影像學技術(shù)的飛速發(fā)展，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）和多模態(tài)MRI檢查是腦部疾病診斷的研究熱點。PET/CT于腦腫瘤與炎性病變的鑒別診斷、腫瘤術(shù)前分級及手術(shù)靶區(qū)勾畫等方面有突出貢獻，多模態(tài)MRI在阿爾茨海默病、缺血性腦血管病的發(fā)病機制、早期診斷及腦創(chuàng)傷損傷程度評估等領域均具有重要的應用價值［2-5］。兩者在腦膠質(zhì)瘤預后評估領域均有巨大應用潛力，但目前對PET/CT與多模態(tài)MRI于腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷的鑒別價值研究仍少見。本研究通過隨訪，對手術(shù)伴放療的腦膠質(zhì)瘤患者行PET/CT及多模態(tài)MRI影像學診斷，比較兩種方法對腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷的鑒別效能，以期改善患者轉(zhuǎn)歸管理，為后續(xù)有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2017年1月寧波大學醫(yī)學院附屬鄞州醫(yī)院腫瘤科收治的腦膠質(zhì)瘤患者為研究對象。其均符合2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學會《高級別膠質(zhì)瘤診斷、治療與隨訪指南》診斷標準［6］。納入標準：（1）年齡20～70歲，世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）肝、腎及免疫系統(tǒng)功能正常；（3）先予手術(shù)切除，術(shù)后行54～65 Gy放療。排除標準：（1）患者配合度不足，影像學顯示效果不良或跟蹤隨訪條件不足；（2）患其他腫瘤或有嚴重并發(fā)癥。根據(jù)納入標準共納入153例患者，其中男103例，女50例；年齡26～67歲，平均年齡（42.2±16.8）歲。本研究經(jīng)寧波大學醫(yī)學院附屬鄞州醫(yī)院倫理委員會批準進行，患者及家屬在研究開始前已熟知研究內(nèi)容及可能存在的風險，并簽署同意書。

1.2 資料收集 入院時為所有患者建檔，留存聯(lián)系電話及家庭住址便于跟蹤隨訪。登記患者性別、年齡、WHO病理分級、合并疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中）等。記錄在院治療及出院后醫(yī)囑用藥情況，依個體情況術(shù)后及時給予適當劑量放療及用藥，放療結(jié)束后3～6個月行PET/CT和多模態(tài)MRI檢查觀察病灶影像學結(jié)果。

1.3 影像學檢查

1.3.1 PET/CT檢查及設備 采用德國西門子HR16型PET/CT儀為患者行CT掃描。患者閉塞視聽后取仰臥位，靜脈注射450 MBp11C-蛋氨酸（MET），靜待15 min后開始采集圖像，空間分辨率3.8 mm，層厚8 mm，用時10～15 min，功能狀態(tài)（KPS）評分60～90分。衰減校正后重建PET成像，由有經(jīng)驗醫(yī)師勾畫感興趣區(qū)（ROI），測定均值并計算標準攝取值（SUV）及病灶正常組織比（L/N），公式：SUV=（像素值/像素體積）/（放射性核素活度/體積）×校正因子，L/N=病灶SUV均值/對側(cè)灰質(zhì)SUV均值。

1.3.2 多模態(tài)MRI檢查及設備 采用荷蘭飛利浦Ingenia 1.5 T磁共振掃描儀及顱腦線圈為患者行多模態(tài)MRI檢查。常規(guī)橫斷面掃描，基線與前-后聯(lián)合線平行。T1加權(quán)像：重復時間（TR）/回波時間（TE）=607 ms/13 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm；T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（T2FLAIR）：TR/TE=9 970 ms/72 ms，翻轉(zhuǎn)時間（TI）=2 500 ms，翻轉(zhuǎn)角150°，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm。灌注掃描采用梯度平面回波序列：TR/TE=2 200 ms/98 ms，翻轉(zhuǎn)角60°，并行加速=2，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm。110 s內(nèi)進行55次重復掃描，并于第7次掃描完成后以0.1 mmol/kg患者體質(zhì)量劑量以2 ml/s速率靜脈注射對比劑歐乃影，后靜脈注射20 ml 0.9%氯化鈉溶液。磁共振波譜（1H-MRS）掃描采用PRESS序列：TR/TE=1 500 ms/144 ms，矩陣160 mm×160 mm，層厚10 mm，間距2 mm；彌散張量成像（DTI）掃描采用單次激發(fā)回波平面序列，b=0及1 000 s/mm2，TR/TE=8 100 ms/106 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，矩陣230 mm×230 mm，層厚3 mm，間距1 mm。

以T2加權(quán)像及增強的T1加權(quán)像為參考圖，分別選擇強化病灶區(qū)、水腫區(qū)及水腫旁白質(zhì)，正常對照ROI置于相同層面正常白質(zhì)區(qū)，標準為增強T1加權(quán)像及T2加權(quán)像均為正常信號。采用飛利浦Intellispace Portal IX工作站自動分析圖像數(shù)據(jù)，T2*加權(quán)灌注成像（PWI）推算局部腦血容量（rCBV）、平均通過時間（rMTT）、局部腦血流量（rCBF）；1H-MRS計算膽堿/肌酸比值（Cho/Cr）、Cho/N-乙酰天門冬氨酸比值（Cho/NAA）；DTI測量表觀彌散系數(shù)（ADC）。

1.4 隨訪 自患者放療結(jié)束后進行為期12個月的隨訪，要求患者每月初通過電話或門診記錄隨訪期間癥狀。對行PET/CT和多模態(tài)MRI復查發(fā)現(xiàn)有異常強化病灶患者給予密切關(guān)注，適時安排病理活檢以及再次多模態(tài)MRI檢查，確診為腦膠質(zhì)瘤復發(fā)且狀況允許的患者予二次手術(shù)。最后結(jié)合手術(shù)、病理活檢或末次多模態(tài)MRI檢查結(jié)果確診轉(zhuǎn)歸情況，根據(jù)患者預后進行分組：隨訪期間以患者確診腦膠質(zhì)瘤復發(fā)（診斷標準：手術(shù)病理、穿刺活檢病理證實）或放射性腦損傷（診斷標準：手術(shù)病理、穿刺活檢病理證實）作為終點事件并納入預后不良組，其他患者納入預后良好組。以首次復查時PET/CT及多模態(tài)MRI檢查結(jié)果為有效數(shù)據(jù)，分析PET/CT及多模態(tài)MRI檢查對預后不良患者中腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷的鑒別作用。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗；繪制Kaplan-Meier生存曲線及受試者工作特征（ROC）曲線，分析PET/CT及多模態(tài)MRI指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

本研究背景和創(chuàng)新點：

目前，腦膠質(zhì)瘤外科手術(shù)加多種形式的放療被廣泛應用。然而由于腦膠質(zhì)瘤邊界不清，放療時難免會導致病灶邊界正常腦組織放射性腦損傷。各期放射性腦損傷與腦膠質(zhì)瘤復發(fā)具有極其相似的臨床癥狀和體征，常規(guī)CT及磁共振成像（MRI）所反映的病灶形態(tài)學改變，是大部分腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的共同影像學表現(xiàn)。但兩者的治療方法和預后完全不同，因此，放療后腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的鑒別非常重要。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）可定量反映病灶局部的葡萄糖代謝、組織氧化水平以及細胞分化程度，多模態(tài)MRI借助不同序列可提供病變血流灌注、生理、生化、代謝、功能等方面的信息，兩者對腦膠質(zhì)瘤預后的準確鑒別均有巨大應用潛力。本研究通過隨訪對手術(shù)治療后放療的腦膠質(zhì)瘤患者行PET/CT及多模態(tài)MRI影像學診斷，比較兩種方法對腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的鑒別效能及優(yōu)劣性，將會給以后的工作提供很大的便利及更高的準確性，以期改善患者轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及患者預后生存曲線分析 隨訪結(jié)束后，失訪6例，共完整收集147例患者有效數(shù)據(jù)。預后良好組107例，預后不良組40例，其中放射性腦損傷21例，腦膠質(zhì)瘤復發(fā)19例（二次手術(shù)確診12例，病理活檢確診4例，末次多模態(tài)MRI確診3例）?；颊逰aplan-Meier生存曲線見圖1。

2.2 預后良好組與預后不良組患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標比較 預后良好組與預后不良組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中檢出率、rMTT及ADC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。預后不良組患者WHO病理分級、SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于預后良好組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷典型多模態(tài)MRI表現(xiàn) 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)多模態(tài)MRI顯像示復發(fā)組織DWI稍高信號，ADC值降低，強化區(qū)MRS呈Cho峰升高、NAA峰降低（見圖2）。放射性腦損傷多模態(tài)MRI顯像示損傷組織DWI稍低信號，信號不均勻，ADC值明顯增高，強化區(qū)MRS呈Cho、Cr、NAA峰均減低，Cho峰低于NAA峰（見圖3）。

圖1 腦膠質(zhì)瘤患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with glioma after postoperative radiotherapy

2.4 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標比較 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷患者性別、年齡、WHO病理分級、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中檢出率、rMTT及ADC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。腦膠質(zhì)瘤復發(fā)患者SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于放射性腦損傷患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

圖2 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)患者多模態(tài)MRI顯像Figure 2 fMRI imaging in patients with glioma recurrence

表1 預后良好組與預后不良組患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標比較Table 1 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between good prognosis group and poor prognosis group

2.5 PET/CT和多模態(tài)MRI指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷價值 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的AUC為0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902。rCBV 鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的AUC高于L/N、Cho/Cr，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=4.173，P＜0.001；Z=3.261，P＜0.001），與SUV、rCBF、Cho/NAA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Z=1.841，P=0.057；Z=0.913，P=0.312；Z=1.591，P=0.081）。rCBV鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的最佳截點為1.442，靈敏度、特異度分別為90.48%和94.74%（見圖4～5，表3）。

圖3 放射性腦損傷患者多模態(tài)MRI顯像Figure 3 fMRI imaging in patients with radiation-induced brain injury

表2 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標比較Table 2 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between patients with recurrent glioma and radiation-induced brain injury

3 討論

調(diào)查顯示，腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率已達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤總數(shù)的80%以上，當前我國罹患率約為6.2/10萬，中位生存期僅為8～11個月，5年生存率低于4%，高復發(fā)率是造成患者死亡率常年居高不下的重要原因之一［7］。由于腦膠質(zhì)瘤浸潤生長特性，單純依靠手術(shù)難以徹底清除病灶，術(shù)后結(jié)合放化療已被認為是最佳治療方案，在臨床廣泛應用，而放療又會對正常細胞造成難以避免的無差別傷害。如何借助影像學技術(shù)盡早準確地鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷是當前腦膠質(zhì)瘤治療的難點及重點。

3.1 腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的影像學指標比較

傳統(tǒng)的解剖學成像如MRI及CT掃描對機體組織的顯像分辨率不足以清晰顯示腦腫瘤及病灶周圍水腫的差異，而PET/CT與多模態(tài)MRI技術(shù)均是近年來腫瘤影像學領域的新興研究熱點，二者在腦膠質(zhì)瘤診斷方面的應用價值正被不斷拓展開發(fā)。本研究中，40例術(shù)后放療的腦膠質(zhì)瘤患者于隨訪期間確診預后不良，其中19例確診為腦膠質(zhì)瘤復發(fā)，21例為放射性腦損傷。對比兩組的PET/CT和多模態(tài)MRI指標可見，腦膠質(zhì)瘤復發(fā)患者 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和 Cho/NAA均 明顯高于放射性腦損傷患者，由此推斷，借助PET/CT和多模態(tài)MRI均可在一定程度指示術(shù)后放療腦膠質(zhì)瘤患者的預后判別。

3.2 PET/CT和多模態(tài)MRI指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的能力 PET/CT是由分子水平描繪細胞組織的細微代謝差異，而多模態(tài)MRI通過交叉聯(lián)用多種模態(tài)分別檢測血供、代謝物和腦實質(zhì)形態(tài)來多方位完整構(gòu)建機體信息。本研究結(jié)果顯示，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的AUC為0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902，相較于PET/CT，多模態(tài)MRI指標對鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的價值更可觀，其中尤以rCBV對腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷鑒別能力最佳。

解剖學發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的增殖和侵襲均依賴于充足的血供，相比正常組織，病灶局部常微血管密布、微循環(huán)增強。rCBV和rCBF可反映腫瘤血管增生情況，與腫瘤細胞侵襲性密切相關(guān)，在MA等［8］和馮辛格［9］的研究中，均有應用T2*PWI指標定量分級腦膠質(zhì)瘤。而放療損傷造成的血管壞死、管腔縮窄均使病灶區(qū)域血供減少，在T2*PWI圖像中與腫瘤復發(fā)呈現(xiàn)明顯區(qū)別［10］。Cr是神經(jīng)元的能量補給站，峰值穩(wěn)定可為其他代謝物信號波動提供有效參照；Cho則是細胞膜的重要組成部分之一，含量升高直接提示細胞增殖速率加快；NAA富集于神經(jīng)元和軸索中，當腫瘤細胞侵襲損傷神經(jīng)元時，NAA水平勢必出現(xiàn)大幅降低。WANG等［11］和TONG等［12］的報道分別證實了，腦膠質(zhì)瘤患者的Cho/Cr和Cho/NAA顯著提升。而DI COSTANZO等［13］則認為放射性腦損傷導致神經(jīng)元壞死崩解，Cho和NAA大量分解流失，1H-MRS顯像中出現(xiàn)峰值下降。在PET/CT成像中，腦膠質(zhì)瘤復發(fā)的11C-MET攝取量高于放射性腦損傷，推測是由于腫瘤細胞處于異常增殖狀態(tài)導致代謝率明顯大幅提升，病灶局部蛋白質(zhì)合成旺盛MET富集于此［14-15］。

圖4 PET/CT指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的ROC曲線Figure 4 The ROC curves of PET/CT indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

圖5 多模態(tài)MRI指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的ROC曲線Figure 5 The ROC curves of fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

表3 PET/CT和多模態(tài)MRI指標鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷價值Table 3 The value of PET/CT indexes and fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

本研究僅以腦膠質(zhì)瘤患者放療后3～6個月的影像學結(jié)果作為研究數(shù)據(jù)，分析PET/CT和多模態(tài)MRI指標對鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的作用，但對復查時機的選擇限制性較大，下一步可拓寬復查時段，細化研究不同時段腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦損傷的影像學變化與診斷價值。而對影像學指標與患者預后的相關(guān)研究，樣本量偏小。以此為基礎，有望擴大樣本量，并分組考察不同年齡段人群的PET/CT和多模態(tài)MRI指標與預后鑒別相關(guān)性。

綜上所述，PET/CT和多模態(tài)MRI均可在一定程度指示術(shù)后放療腦膠質(zhì)瘤患者的預后判別，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和Cho/NAA均是鑒別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的重要指標。相較于PET/CT，多模態(tài)MRI指標對腦膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的鑒別能力更佳，有望應用于臨床指導腦膠質(zhì)瘤患者預后生存管理。