超聲雙重造影用于胃癌術前T分期診斷的Meta分析

楊伯文，韓紅

復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032； *通訊作者 韓紅 han.hong@zs-hospital.sh.cn

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國發(fā)病率及病死率居惡性腫瘤的第3位[1]。目前，手術仍是胃癌患者的最佳治療方案[2]。胃癌術前分期的準確性對治療方案的選擇、預后判斷具有重要作用[3]。目前臨床上對胃癌術前分期常用的方法包括超聲內鏡、超聲雙重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCUS）、CT增強掃描、MRI、腹腔鏡、PET等，每種檢查方法均有其優(yōu)勢及局限性[4-5]。DCUS是一種簡單、無創(chuàng)、安全且準確率較高的方法，在胃癌中的應用越來越受到重視。本研究收集國內外關于 DCUS用于胃癌術前T分期的相關文獻進行Meta分析，評價其對胃癌術前T分期的診斷價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane圖書館、Medline、Embase數(shù)據(jù)庫的中、英文文獻。檢索時間為2000年1月1日至2018年3月31日。搜集DCUS用于胃癌術前T分期的診斷性試驗。中文檢索詞包括“胃腫瘤/胃癌”“超聲/超聲造影”；英文檢索詞包括“stomach neoplasms/gastric neoplasms/stomach cancer/gastric cancer”“ultrasonography/ ultrasound/contrast-enhanced ultrasonography”。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：①采用 DCUS用于胃癌術前T分期的原始文獻；②前瞻性或回顧性研究；③語種限中文或英文；④樣本量≥30例；⑤以術后病理作為“金標準”；⑥可直接獲取或間接計算四格表數(shù)據(jù)，包括真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等[6]。排除標準：①講座、綜述、述評、會議論文或病例報道類文獻；②數(shù)據(jù)、資料不全的文獻；③重復發(fā)表的文獻僅納入質量較好、樣本量較大的一篇；④非中、英文文獻；⑤樣本量<30例。

1.3 文獻篩選與資料提取 根據(jù)循證醫(yī)學要求提取文獻資料的主要內容，①納入研究的基本信息：文題、第一作者、發(fā)表時間、國別、語種、研究設計類型、樣本量、診斷“金標準”等；②四格表數(shù)據(jù)；③偏倚風險評價的關鍵要素。由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.4 納入文獻質量評價 參照診斷性試驗準確性質量評價工具條目對所納入文獻的質量進行評價[7]。每個項目包含3個判斷結果，即“是”“否”“不清楚”。若14條質量評價標準均滿足“是”，則文獻質量較高，存在偏倚的可能性極低，評為A級；若1條以上為“不清楚”，文獻存在中度偏倚，評為B級；若1條以上為“否”，文獻存在偏倚的可能性極高，評為C級。由2名評論員獨立評價，通過商討解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 Meta-Disc 1.4軟件及 Stata 12.0軟件檢測文獻發(fā)表偏倚及各研究間的異質性。觀察受試者工作特征（ROC）曲線是否存在“肩臂形”分布，以此判斷是否有閾值效應引起的異質性。采用診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）檢驗納入研究間的異質性。若I2≤50%，異質性較小，采用固定效應模型進行分析；若I2>50%，異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。如存在異質性，采用 Metaregression模塊進行回歸分析。分別用相應模式計算DCUS對胃癌T1、T2、T3及T4分期的合并敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR），繪制ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC）和Q指數(shù)。ROC曲線越接近坐標軸左上角，AUC值越大，診斷準確率越高。所有結果均用95%CI表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義，若TP、FP、FN、TN值中有0值出現(xiàn)，則加1/2予以校正。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征及質量評價 根據(jù)檢索策略，初檢得到392篇文獻，其中中文320篇、英文72篇。依照納入及排除標準進行篩選后，最終納入8篇文獻，共1508例病例[8-15]。所有文獻質量等級均為B級。其中，5篇文獻為前瞻性、3篇文獻采用盲法。所有納入文獻均采用術后病理分期作為診斷“金標準”。納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1、2。

2.2 Meta分析

2.2.1 納入文獻的發(fā)表偏倚 采用Egger方法評價本研究中納入文獻的發(fā)表偏倚。結果顯示，DCUS診斷T1期（t=-0.77，P=0.474）及T4期（t=-1.33，P=0.230）胃癌的納入研究未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚；DCUS診斷T2期（t=2.62，P=0.039）及T3期（t=5.94，P=0.001）胃癌的納入研究存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 異質性分析 各分期 ROC曲線均呈非典型“肩臂形”分布，T1～T4期Spearman相關系數(shù)分別為-0.198、-0.571、0.238、0.214，P均>0.05，提示不存在閾值效應。通過DOR分析異質性，結果發(fā)現(xiàn)T1期（I2=72.6%，P=0.001）、T2期（I2=71.9%，P=0.001）、T3期（I2=54.4%，P=0.032）納入文獻異質性較大，應采用隨機效應模型合并效應量；T4期（I2=0，P=0.627）納入文獻異質性低，使用固定效應模型合并效應量。

2.2.3 Meta回歸分析及亞組分析 DCUS診斷T1期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質性主要來源于研究設計類型（RDOR=13.21，95%CI2.01～86.65，P<0.05），即前瞻性研究的準確率是回顧性研究的13.21倍，進行亞組分析。結果顯示，僅納入前瞻性研究的文獻時，異質性低（I2=0，P=0.697）；僅納入回顧性研究的文獻時亦無明顯異質性（I2=0，P=0.475）。診斷T2期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質性主要來源于 SonoVue的使用劑量（RDOR=3.91，95%CI1.65～9.31，P<0.05），即使用2.4 ml劑量的準確率是使用1.5 ml準確率的3.91倍，進行亞組分析。結果顯示，僅納入使用 2.4 ml劑量SonoVue的文獻時，無明顯異質性（I2=48.2%，P=0.072）。診斷T3期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質性主要來源于 SonoVue的使用劑量（RDOR=3.13，95%CI1.31～7.50，P<0.05），即使用2.4 ml劑量的準確率是使用1.5 ml準確率的3.13倍，進行亞組分析。結果顯示，僅納入使用2.4 ml劑量 SonoVue的文獻時，無明顯異質性（I2=0，P=0.990）。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

表2 納入研究的基本資料（例）

2.2.4 合并效應量 DCUS診斷 T1～T3期胃癌采用隨機效應模型合并效應量，診斷T4期胃癌采用固定效應模型合并效應量，合并SEN、SPE、+LR、-LR及AUC見表3及圖1～4。

2.2.5 敏感性分析 分別將納入文獻的數(shù)據(jù)逐一排除，Meta分析匯總結果未見明顯改變，提示納入文獻的穩(wěn)定程度較好，合并結果的可信度較高。

表3 DCUS診斷T1～T4期胃癌合并效應量

圖1 超聲雙重造影用于T1期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖2 超聲雙重造影用于T2期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖3 超聲雙重造影用于T3期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖4 超聲雙重造影用于T4期胃癌診斷的擬合ROC曲線

3 討論

胃癌居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，我國是胃癌的高發(fā)區(qū)[1]。近年來，胃癌的診治取得了重大進展，但其預后仍不理想[3]。因此，對術前分期進行準確的評估對制訂合理的治療方案、避免過度治療或治療不足、判斷預后十分重要[16]。

本研究共納入1508例患者，結果顯示，DCUS用于診斷胃癌術前T1～T4分期的敏感度、特異度、診斷比值比、ROC曲線下面積均較高，表明DCUS評價胃癌術前T分期具有較高的準確性，與術后病理分期的一致性較好；且各合并敏感度變化范圍提示該診斷穩(wěn)定性較好。DCUS是在胃窗造影的基礎上靜脈注射超聲造影劑，實時動態(tài)觀察腫瘤及周圍組織的造影劑灌注情況。腫瘤組織內新生血管由于缺乏正常血管形成的過程，導致血管無收縮-舒張變化過程、管壁平滑肌缺如、動-靜脈瘺形成，使其血流流速快、阻力小[15]。動脈相瘤體早于周圍組織快速增強，即呈“正性顯影”區(qū)；而靜脈相造影劑則在瘤體快速廓清，即呈“負性顯影”區(qū)，且SonoVue是血池顯影劑，不會滲透到組織間質，利用以上顯影特征可判斷腫瘤浸潤深度，區(qū)分腫瘤組織與非腫瘤組織[17-18]；DCUS則正是根據(jù)“正、負性顯影區(qū)”的累及范圍進行術前 T分期。DCUS評估T分期的準確率達80.1%～89.7%，其中T1～T4期的準確率分別為 65.5%～93.1%、67.5%～86.2%、78.6%～94.2%、83.3%～100.0%[8-15]。DCUS用于胃癌術前T分期存在過高和過低分期的原因包括：①腫瘤細胞的生長和浸潤常滯后于腫瘤微血管的生長，因此可能過高分期；②少部分腫瘤生物學行為與周邊正常組織相差不顯著，DCUS時腫瘤與周圍組織微血管灌注表現(xiàn)肉眼難以區(qū)分，可能存在過高分期；③DCUS時僅停留在一個切面觀察，觀察的切面不一定是腫瘤浸潤最深的位置，可能導致過低分期。

本研究的局限性為：①納入文獻檢索語種僅設定為中、英文，存在語言偏倚；②納入研究數(shù)量較少，均為國內研究，存在一定程度的發(fā)表偏倚；③各文獻的病例數(shù)存在較大差異，存在混雜偏倚；④超聲診斷結果較大依賴于操作者的經驗和技巧。

總之，DCUS作為新興超聲診斷技術，具有巨大的潛力，但目前其仍處于研究階段，尚需開展大量前瞻性、多中心研究進行驗證。