中藥藥物性肝損害的臨床研究及分析

張 斌 甘國林

中藥是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑，包括中藥材、中藥飲片或中藥顆粒劑和中成藥等。中藥絕大部分來源于天然的植物，其次是動(dòng)物、礦物，以及部分人工制品等。同時(shí)，它有著獨(dú)特的中醫(yī)學(xué)理論和豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并自古代以來就為我國醫(yī)療事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)。基于以往對(duì)中藥治療疾病具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、毒副作用小等多方面優(yōu)勢(shì)的認(rèn)知，近年來中藥及其相關(guān)中藥制劑在臨床醫(yī)療當(dāng)中的應(yīng)用日益廣泛。與此伴隨的主要問題是中藥的毒副作用，其中最主要的方面就是中藥所致的肝損害一度成為醫(yī)學(xué)界廣為關(guān)注的熱點(diǎn)問題。相關(guān)資料顯示，約有100多種中草藥和30多種中成藥可引起藥源性肝損傷[1]，2003年—2007年國內(nèi)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)文獻(xiàn)綜合分析，204 篇文獻(xiàn)12527例患者中，中藥藥物性肝損害2026例，占16.17%[2]。甚至相關(guān)研究表明中藥導(dǎo)致的肝損傷占全部臨床藥物損傷的2.6%～4.8%[3]，為引起肝損傷的首位藥物[4～6]。可見，中藥藥物性肝損害已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的重要問題。

1 引起肝損害的中藥及其相關(guān)制劑

在我國歷代本草學(xué)著作當(dāng)中，某種中藥的有毒、無毒、大毒、小毒、劇毒常會(huì)被作者明確標(biāo)注，且會(huì)給出其安全范圍的推薦用量，有些表明有毒的中藥在安全范圍劑量之內(nèi)多無不良反應(yīng)，超劑量使用則會(huì)對(duì)人體造成損害，譬如《本草別說》中所言：“細(xì)辛若單用末，不可過半錢匕，多則氣悶塞，不通者死?！蓖瑫r(shí)，中藥的有毒、無毒往往是相對(duì)的。對(duì)中藥毒性的認(rèn)知古今大有不同，古人對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)是一個(gè)廣義的概念，“毒”即是藥物，為藥物的偏性，如《類經(jīng)》明確指出：“藥以治病,因毒為能,所謂毒者,以氣味之有偏也?！爆F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中藥毒性即為藥物的毒性和副反應(yīng)。在實(shí)際臨床當(dāng)中，中藥所致肝損害因素較多，機(jī)制復(fù)雜。

從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)的引起肝損害的常見單味中藥有柴胡、大黃、何首烏、千里光、望江南、黃藥子、雷公藤、蒼耳子、艾葉、川楝子、苦楝子、麻黃、大黃、補(bǔ)骨脂、梔子、薄荷、紫菀、芫花、草烏頭、土三七、鴉膽子、五倍子、白及、廣防己、青黛、半夏、蒼術(shù)、密陀僧、商陸、常山、黎蘆、合歡皮、土荊皮、蜈蚣、蟾蜍、朱砂、斑蝥、雄黃、砒石等。另外，筆者查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料總結(jié)以上單味中藥所致肝損害的相關(guān)肝毒性成分見表1。

表1 目前已報(bào)道證實(shí)可致肝損害的單味中藥及其相關(guān)肝毒性成分

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致肝損害中藥復(fù)方有大柴胡湯、小柴胡湯、防風(fēng)通圣散、疳積散。導(dǎo)致肝損害的中成藥有雷公藤多甙、雷公藤片、壯骨關(guān)節(jié)丸、追風(fēng)透骨丸、復(fù)方青黛丸、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、牛黃解毒片、天麻丸、消銀丸、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、消核片、華佗再造丸、大活絡(luò)丹、穿山甲片、逍遙丸、連翹敗毒丸、消癬寧、安絡(luò)丸、昆明山海棠片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、補(bǔ)腎烏發(fā)膠囊、參蓮膠囊、朱砂安神丸、磁朱丸、逍遙丸、藿香正氣丸、銀黃顆粒，另外部分中藥注射制劑亦有報(bào)道肝損害如腥草注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液等。

2 中藥藥物性肝損害的特點(diǎn)

與西藥相比，中藥藥物性肝損害有其自身特點(diǎn)。首先，有研究顯示中藥藥物性肝損害臨床特征多為急性起病，主要表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、腹脹、尿黃，少數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、灰白便、皮疹等[10]。其次，中藥應(yīng)用于臨床多為復(fù)方制劑，藥味較多，成分較為復(fù)雜，作用靶點(diǎn)相對(duì)廣泛，且多與其他藥物聯(lián)用，使得中藥肝損傷較難判斷。同時(shí)，中藥作用大多較為緩和，一般潛伏期較長，部分病例發(fā)病比較隱匿，可無明顯臨床癥狀及體征，難以明確診斷。另外，大量研究顯示，引起中藥特異質(zhì)肝損傷的中藥按功效分類主要為清熱藥、活血化瘀藥、祛濕藥及祛風(fēng)除濕藥，臨床應(yīng)用范圍主要集中在保健品、皮膚病、腎臟疾病及骨關(guān)節(jié)病等。

3 中藥藥物性肝損害可能機(jī)制

肝臟是藥物轉(zhuǎn)化和代謝的主要部位和場(chǎng)所，同時(shí)也是藥物損害的主要靶器官。藥物在人體內(nèi)的代謝過程大致分為兩相反應(yīng)，主要包括氧化、還原、水解、結(jié)合等代謝過程，這一過程當(dāng)中有多種肝藥酶參與其中并起重要作用。研究表明，引起肝毒性的中藥成分主要包括生物堿類(吡咯里西啶生物堿、苦參堿)、苷類(強(qiáng)心苷、氰苷和皂苷)、毒蛋白類、萜類(揮發(fā)油、二萜和三萜)、蒽醌衍生物類、鞣質(zhì)類、重金屬類等[11]。某些中藥含有多種肝毒性成分，每一類中藥成分所致肝損傷的可能機(jī)制均有一定差異，并且含有生物堿類、苷類成分的藥物肝損傷發(fā)生率明顯高于含有其他成分的藥[12]。筆者總結(jié)了引起肝毒性的主要中藥成分所致肝損傷的可能機(jī)制及其對(duì)應(yīng)的相關(guān)中藥見表2。

表2 中藥肝毒性主要成分所致肝損害的可能機(jī)制及相關(guān)中藥

4 中藥藥物性肝損害分析

4.1 中藥所致肝損害的原因分析研究表明，藥物導(dǎo)致肝損害的機(jī)制為內(nèi)源性的肝毒性反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)[13]。內(nèi)源性肝毒性反應(yīng)與藥物劑量相關(guān)具有可預(yù)測(cè)性，特異質(zhì)反應(yīng)與個(gè)體反應(yīng)相關(guān)則難以預(yù)測(cè)。引起藥物性肝損害的原因主要有三個(gè)方面，其一，中藥本身的問題，中藥的化學(xué)成分和藥理活性非常復(fù)雜，毒理缺乏深入的研究；中草藥的同名異物或異名同物常引起誤用而致肝損害；中藥的產(chǎn)地、種植條件、采收季節(jié)、加工炮制、運(yùn)輸貯存、劑型配伍、劑量、使用方法及中藥制劑質(zhì)量控制不佳等因素導(dǎo)致肝損傷。其二，患者因素，病人自服、誤服或迷信某些有毒中草藥、中成藥、秘方或偏方，或用藥量過大、用藥時(shí)間過長而引起肝損害；因個(gè)體差異而耐受性不同，如個(gè)別人存在遺傳性肝臟代謝的缺陷，即使常規(guī)劑量也可發(fā)生肝損傷。另外，老人、兒童、體弱者、孕產(chǎn)婦及肝腎功能不全者都易導(dǎo)致肝損害。其三，醫(yī)生的方面，沒有遵照中醫(yī)藥辨證施治的基本要求，《景岳全書》曾提到：“熱者有熱毒，寒者有寒毒，若用之不當(dāng)，凡能病人者，無非毒也”。另外，亂用、誤用或劑量過大及中西藥合并用藥也是醫(yī)者易致肝損害的重要因素。

4.2 中藥所致肝損害現(xiàn)狀分析隨著中藥藥物性肝損傷臨床病例報(bào)道的日益增多，中藥所致肝損害備受關(guān)注，不管是單味中藥還是中藥制劑所致肝損害屢屢受到批評(píng)和指責(zé)?，F(xiàn)代臨床上越來越重視單味中藥研究與開發(fā)，同時(shí)過分的強(qiáng)調(diào)單味中藥的肝毒性。表1所列中藥除一些古代文獻(xiàn)及當(dāng)代《藥典》明確指出其具有毒性外，其他如柴胡、大黃、梔子、薄荷等并未有文獻(xiàn)指出其具有毒性，只是在對(duì)單味藥物進(jìn)行組分提取和分離時(shí)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其包含了肝毒性成分。單味中藥本身的化學(xué)成分和藥理活性極其復(fù)雜，而且多數(shù)中藥存在量效關(guān)系、毒效關(guān)系等多種特性，致使肝臟損傷的機(jī)制探究更加復(fù)雜且難以完全明確。雖然對(duì)單味中藥的成分、毒性，量效關(guān)系、毒理活性等多方位的研究有助于全面探索中藥的作用機(jī)理。但是從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論出發(fā)，它忽視中藥配伍、炮制等理論的探索，且已經(jīng)逐漸脫離了中醫(yī)藥本身的理論基礎(chǔ)。

5 預(yù)防和減少中藥藥物性肝損害的發(fā)生

藥物對(duì)肝臟的損傷在客觀上是不可避免的[14]。且中藥的使用不同于西藥，處方用藥因人而異，因證而異[15]。作為臨床醫(yī)生而言，首先，辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心思想，不管是中草藥，還是中成藥均當(dāng)辨證施治，用藥力求辨證準(zhǔn)確，用藥精當(dāng)，避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)，甚至肝損害，誠如張景岳《幼幼集成》中所言：“夫有是病而用是藥，則病受之；無是病而用是藥，則元?dú)馐苤薄Ｆ浯?，從傳統(tǒng)中醫(yī)理論出發(fā)，應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)配伍理論的特色和優(yōu)勢(shì)以達(dá)到減毒增效的目的，例如《本草經(jīng)集注》中談到半夏“有毒，用之必須生姜，此是取其所畏，以相制耳”。再次，對(duì)有毒性的中藥，醫(yī)者應(yīng)充分了解其毒副作用，針對(duì)患者病情，區(qū)別對(duì)待，把握好用藥尺度和用量。再者，對(duì)于藥物的特殊用法、煎煮及服用方法醫(yī)生要加強(qiáng)宣教，及時(shí)告知患者，保證病人能正確使用。最后，對(duì)特殊群體如老人、兒童、體弱者、孕產(chǎn)婦及肝腎功能不全及敏感體質(zhì)者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎用藥，密切觀察，切記盲目用藥。另外，對(duì)于相關(guān)執(zhí)法部門希望能切實(shí)加強(qiáng)對(duì)中藥藥物制劑及原生藥的質(zhì)量，培植藥材中農(nóng)藥的殘留、品種混淆及貯存、運(yùn)輸?shù)墓芾?，?yán)格監(jiān)管和把控好炮制環(huán)節(jié)，同時(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)中藥保健品安全性及毒副作用的防控和管理，以期最大限度減少中藥在臨床當(dāng)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和肝毒性，發(fā)揮中醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)療當(dāng)中的優(yōu)勢(shì)和無可替代的作用。