系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并間質性肺炎的實驗室指標特點及分析

崔曉蕊，馬翠麗，郭嘉隆，李 萍，畢黎琦

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 風濕免疫科，吉林 長春130033)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種彌漫性自身免疫病，其特點是多臟器多系統(tǒng)受累。肺是SLE常見的受累器官，其表現多樣，包括胸腔積液、間質性肺炎、肺動脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺栓塞等，總體發(fā)生率較高[1]。其中間質性肺炎(IP)是SLE常見的合并癥，嚴重影響患者生活質量及預后。由于間質性肺炎起病隱匿，且缺乏特異性血清標志物，確診時往往已發(fā)生不可逆轉的纖維化病變。本研究旨在通過分析SLE-IP患者的實驗室檢查指標特點，尤其是外周血淋巴細胞亞群特點，探討SLE-IP的早期預測指標及新的治療靶點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選取了2016年1月至2018年6月于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院風濕免疫科確診為SLE的60例住院患者，所有患者均符合美國風濕病學會(ACR)1997年推薦的SLE分類標準[2]。SLE-IP組30例，患者同時符合2008年英國胸科學會頒布的肺間質病診斷指南的診斷標準[3]，其中女性29例，男性1例，年齡19-42歲，平均(30.38±6.16)歲。另30例為未合并間質性肺炎(NIP)的患者，年齡、性別與SLE-IP組相匹配，為對照組，其中女性29例，男性1例，年齡15-47歲，平均(27.31±8.15)歲。所有患者均排除其他因素導致的間質性肺炎、合并其他結締組織病、處于妊娠及哺乳期的女性患者。

1.2 實驗室檢查指標

1.2.1收集所有患者的病程、疾病活動度評分(SLEDAI)[4]、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA，IgG，IgM)、血清補體水平(C3,C4)、血液常規(guī)檢測(WBC、RBC、HgB、PLT、LYM)、乳酸脫氫酶(LDH)、血胱抑素(CysC)、尿α1微球蛋白(尿α1-MG)、自身抗體(ANA、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體)等相關數據。

1.2.2外周血淋巴細胞亞群應用BDFACSAria流式細胞儀(BD 公司，美國)，使用相應配套試劑，采用流式細胞術進行檢測，所有步驟均嚴格按試劑說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 SLE-IP組與SLE-NIP組的一般情況及疾病活動度比較SLE-IP組患者病程明顯長于SLE-NIP組(P<0.05)，SLEDAI評分明顯高于SLE-NIP組(P<0.01)，性別、吸煙史、年齡、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況及疾病活動度評分比較

注：“*”表示兩組比較，P<0.05?！?*”表示兩組比較，P<0.01。

2.2 SLE-IP組與SLE-NIP組實驗室指標差異分析SLE-IP組患者的ESR、IgG、IgA、CREA、CysC、尿α1-MG明顯高于SLE-NIP組(P<0.05)，而RBC、HgB明顯低于對照組(P<0.05)，CRP、IgM、補體C3、補體C4、WBC、LYM、PLT、血α1-MG、尿MA兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，是否同時合并狼瘡腎炎(LN)、ANA、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體陽性率，兩組間無顯著性差異(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患者實驗室指標比較

注：“*”表示兩組比較P<0.05，“**”表示兩組比較P<0.01(其中CREA、CysC、血α1-MG、尿α1-MG、尿MA為兩組未合并LN的患者指標，SLE-IP組21人，SLE-NIP組22人)。

2.3 SLE-IP組與SLE-NIP組外周血淋巴細胞亞群比較SLE-IP組患者CD3+淋巴細胞表達百分率65.80%(45.30%,79.25%) 低于NIP組80.80%(73.30%，84.10%)(P=0.008)，CD3+CD8+淋巴細胞表達百分率(31.38±12.11)%低于NIP組(41.37±9.67)%(P=0.006)。SLE-IP組CD3-CD19+淋巴細胞表達百分率(16.19±12.69)%高于NIP組(9.22±6.39)%(P=0.032)(見圖1)，CD3+CD4+淋巴細胞、CD3-CD16+CD56+細胞表達百分率及CD3+CD4+/CD3+CD8+比值兩組相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

3 討論

間質性肺炎是SLE常見的合并癥，是SLE患者預后不良的重要因素之一[5]。間質性肺疾病早期缺乏特異性癥狀、體征及相關實驗室檢查證據，診斷率不高，當出現典型臨床特征時多數患者的病情已發(fā)展至嚴重階段，且治療效果往往不理想，預后較差。本文通過分析SLE-IP患者實驗室指標特點，以期發(fā)現SLE-IP的早期預測指標，尋找新的治療靶點，從而改善患者預后，盡可能延長患者生存時間。

注：“*”表示兩組比較P<0.05，“**”表示兩組比較P<0.01

本研究結果顯示，合并間質性肺炎的SLE患者與對照組相比病程更長、SLEDAI評分更高、血沉更高，提示病程長、疾病活動度高、血清炎癥指標高的SLE患者更容易合并間質性肺炎，這與林冰[6]關于SLE合并肺損害的臨床特點分析結果一致。

不同結締組織病相關間質性肺炎最初都是以肺泡炎的形式出現，在多種細胞因子和炎性介質的參與下，才逐步形成纖維細胞的增生和膠原的增殖，最終致肺部纖維化[7]。肺損傷期間肺泡Ⅱ型上皮細胞、內皮細胞和嗜中性粒細胞中 LDH的合成增加，釋放到血液致LDH 水平升高，LDH可以作為間質性肺病的血清學指標[8]。國內有關類風濕關節(jié)炎伴間質性肺疾病(RA-ILD)的臨床分析[9]結果顯示LDH升高與間質性肺疾病的發(fā)生密切相關。另有研究發(fā)現IgG4常與纖維硬化和閉塞性靜脈炎相關[10]。IgA多與狼瘡性腎炎相關[11]，與肺部病變相關性報道少。本研究發(fā)現間質性肺炎組IgG、IgA、LDH較對照組明顯升高，提示IgG、IgA 、LDH升高患者，需警惕間質性肺炎的發(fā)生?？蛇M一步行關于IgG分型與間質性肺炎相關性研究。

有研究表明，間質性肺炎患者中白介素6[12]、腫瘤壞死因子-α[13]等細胞因子升高，這些細胞因子可通過抑制促紅細胞生成素的生成、影響鐵轉運、減少紅細胞壽命等因素導致貧血。本研究表明間質性肺炎組患者RBC、HgB較對照組明顯降低，而WBC、LYM、PLT兩組間無顯著性差異。這與以往研究結果一致。Duran S研究[14]表明合并嚴重貧血的SLE患者較合并輕/中度或無貧血的SLE患者更易出現心臟、肺部、腎臟等多器官的受累。SLE血液系統(tǒng)損害發(fā)生率與SLE疾病活動度呈正相關[15]。綜上我們考慮間質性肺炎的發(fā)生可能與血液系統(tǒng)受累存在共同作用機制，而且以紅系為主，提示合并貧血的SLE患者更應警惕間質性肺炎的發(fā)生。SLE合并間質性肺炎同時伴隨貧血的患者，及時糾正貧血、對癥治療，有利于改善預后。

本研究顯示SLE-IP患者與NIP組相比，同時合并LN的比率差異無統(tǒng)計學意義。但兩組未合并LN患者的CysC、尿α1-MG相比有顯著性差異。CysC可以作為腎小球濾過功能早期受損的實驗室指標[16]，尿α1-MG可作為腎小管早期損傷的指標，且可早于尿MA出現[17]。郭強等人研究[18]表明腎活檢中顯示腎小球玻璃樣血栓患者，肺CT上表現為磨玻璃影。上述研究提示合并間質性肺炎的SLE患者較無間質性肺炎的SLE患者可能更早出現腎臟功能損害。

近年來，關于SLE患者自身抗體與間質性肺炎的相關性研究爭議較大。有研究表明，ANA陽性率在自身免疫相關的間質性肺炎患者要高于未發(fā)生間質性肺炎患者[19]。林冰[6]等人關于100例SLE肺損傷的研究中指出與無肺損害的患者相比，SLE合并肺損害患者抗dsDNA抗體水平較低，而Hedgpeth MI[20]表示肺間質疾病的嚴重程度與狼瘡特異性血清標志物抗dsDNA抗體無關，且與抗SSA抗體相關性較弱?？筍m抗體是SLE標志性抗體，有研究顯示抗Sm抗體與間質性肺炎相關[21]。本研究顯示ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陽性率兩組間無顯著性差異，考慮與納入樣本量較少有關，有待擴大樣本量進一步探討。

T細胞和B細胞功能改變在SLE的發(fā)病中起關鍵作用[22]。SLE患者的CD8+T細胞功能失調，不能抑制CD4+T細胞作用，因此在CD4+T細胞的刺激下，B細胞持續(xù)活化而產生自身抗體。T細胞的功能異常導致新抗體不斷出現，使自身免疫持續(xù)存在[23]。因此，B細胞可作為SLE的治療靶點，例如CD20單抗可以作為治療結締組織病相關間質性肺病的新選擇[24]，另外治療SLE的新藥貝利木單抗(一種抗Blys單克隆抗體)可通過阻斷B細胞亞群進一步發(fā)育、減少生存周期進而減少自身抗體產生來達到良好的治療作用。本研究表明，SLE-IP組CD3+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞較NIP組明顯降低，CD3-CD19+B淋巴細胞較NIP組明顯升高。故提示間質性肺炎的發(fā)生及發(fā)展可能與患者外周血淋巴細胞亞群功能紊亂有關，尤其是與B細胞持續(xù)活化相關，因此檢測SLE患者外周血淋巴細胞亞群情況，有助于早期預測間質性肺炎的發(fā)生并指導治療。

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并間質性肺炎患者多具有病程長、疾病活動度高等特點，ESR、IgG、IgA、LDH、CysC、尿α1-MG、RBC、HgB、CD3+淋巴細胞、CD3+CD4+淋巴細胞、CD3-CD19+淋巴細胞可能作為SLE合并間質性肺炎的早期預測指標，尤其是B細胞功能持續(xù)活化的SLE患者需警惕間質性肺炎的發(fā)生。以B細胞為治療靶點的SLE治療藥物可能成為SLE合并間質性肺炎的有效治療藥物。