宮頸癌化療心血管毒性預防的間斷時間序列試驗

梁 虹 李 奇 王耀先 靳 紅 王 銅 王亞楠 段雅妮，3 宋 敏

在發(fā)展中國家，宮頸癌是女性中第二常見的癌癥，也是女性癌癥死亡的第三大原因[1]。目前，化療是宮頸癌的重要治療手段之一，同時也會導致一些嚴重不良反應[2]，心血管毒性(CVT)就是其中之一，包括心力衰竭、心律失常、高血壓、血栓栓塞等[3]。事實上，宮頸癌化療CVT研究范疇除了化療期間新發(fā)生的CVT，還應包括確診腫瘤前已存在的心血管疾病，如高血壓，這些基礎病可能會加快化療所致CVT的進展。針對這些CVT已有一些有效的干預措施，如合理控制高血壓病、使用心臟保護劑等[4]。

然而，截止到目前有關于宮頸癌化療CVT的評估和干預尚未系統(tǒng)開展。如何預防、監(jiān)測及降低宮頸癌化療CVT已成為亟待解決的問題。隨機對照試驗(RCT)是評價療效的“金標準”[5]，該方法在具備諸多優(yōu)點的同時也有諸多的局限性，其中最重要的是有時它會違背倫理學原則[5-6]。間斷時間序列(ITS)試驗能夠克服RCT的倫理學局限性，在缺少有效對照的情況下，能夠得到穩(wěn)健的估計結果[7-8]。因而，本課題擬在已知有效措施的基礎上構建一套宮頸癌化療CVT綜合防治方案，采用ITS設計，比較臨床檢查和CVT生物標志物結果，對其實施效果進行評價。

1 材料與方法

1.1 試驗設計

采用ITS設計和自身前后對照設計，具體試驗設計見圖1。

1.2 研究對象

選擇2015年8月—2016年10月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院化療的83例宮頸癌患者的病歷資料作為ITS模型中干預前研究對象；選取2016年11月—2018年1月該院收治的年齡<70歲、一般狀態(tài)良好、需化療且無化療禁忌癥的宮頸癌患者81例作為ITS模型中干預后研究對象。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理道德委員會批準，所有患者均知情同意。

1.3 臨床檢查

化療前、后對所有研究對象進行血壓測量、心電圖檢查；ITS模型中干預后研究對象額外進行超聲心動圖檢查及雙下肢動靜脈超聲檢查。

1.4 實驗室檢測

應用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清心型脂肪酸結合蛋白(h-FABP)、E選擇素(E-Selectin)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、可溶性細胞間粘附分子-1(sICAM-1)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血漿可溶性血栓調節(jié)蛋白(sTM)和血管性血友病因子(vWF)水平；應用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(NO)水平。

1.5 化療心血管毒性發(fā)生風險評估及心血管毒性評估

依據美國國家癌癥研究院(NCI)毒性分級標準將CVT的評估標準分為0～5級[9]。進一步依據CVT評估標準將CVT發(fā)生風險評估為未見風險組(0級)、低風險組(1～2級)及高風險組(3級)。

1.6 化療心血管毒性預防措施

一級預防措施：各組均采取在化療開始前選擇適當化療方案、合理膳食、適當鍛煉、規(guī)律作息、規(guī)避應激因素的措施；此外，低風險組還需糾正心肌缺血、調整血壓、調整血糖、使用心血管保護藥物；高風險組還需抗心律失常、糾正輕度慢性心衰、調整血壓、調整血糖、使用心血管保護藥物。二級預防措施：各組在心血管毒性監(jiān)測中出現(xiàn)1～3級心血管毒性，加用心血管保護藥物、化療藥物減量或更換化療方案、糾正心肌缺血、調整血壓、糾正輕度慢性心衰、抗心律失常。三級預防措施：各組在心血管毒性監(jiān)測中出現(xiàn)4級心血管毒性，立即停止化療，轉入心內科抗心律失常、溶栓、糾正心衰。如未獲得完全糾正者，則不再納入后續(xù)研究。

1.7 統(tǒng)計分析

使用SPSS 17.0進行數據清理和分析，計量資料以中位數(四分位間距)表示，采用配對設計的符號秩和檢驗；計數資料以絕對數表示，采用卡方檢驗；應用ITS模型進行宮頸癌化療患者CVT干預措施實施效果的分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況

本研究共納入研究對象164例，其中包括鱗癌151例(92.1%)，腺癌13例(7.9%)；年齡25～68歲，平均年齡(50.8±9.2)歲。ITS模型中干預前的83例患者中，接受紫杉醇聯(lián)合奈達鉑(TP)方案化療者80例，接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC)方案化療者3例；干預后的81例患者中，接受TP方案化療者80例，接受TC方案化療者1例；經連續(xù)性校正卡方檢驗可知ITS模型中干預前后患者的化療方案無統(tǒng)計學差異(χ2=0.232，P>0.05)。

2.2 ITS模型分析

經多重線性回歸擬合得到干預前后心血管毒性發(fā)生率改變情況的ITS模型：

Yt=0.520+0.001X1+0.086X2-0.009X3

其中Yt表示心血管毒性發(fā)生率；X1表示計數的時間變量，X1=1，2，3，...，n；X2表示干預，干預前的觀察X2=0，干預后的觀察X2=1；X3表示斜率，設X3=0表示干預前的觀察，X3=X1表示干預后的觀察；β1(0.001)表示干預前斜率；β2(0.086)表示水平改變量；β3(-0.009)表示斜率改變量。

模型檢驗：F=1.007，P>0.05，顯示此回歸方程無統(tǒng)計學意義(圖2)。

2.3 臨床檢查

2.3.1 心電圖 干預措施實施前后ST段改變、T波改變、ST-T改變差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 宮頸癌化療患者心電圖檢查Table 1 ECG examination of cervical cancer patients with chemotherapy

2.3.2 超聲心動圖 干預措施實施后，患者二尖瓣E峰流速和E/A比值增大，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內；左室射血分數(LVEF)、縮短分數(FS)、心搏量(SV)、二尖瓣A峰流速差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

2.3.3 雙下肢動靜脈超聲 干預措施實施前后動脈內膜改變、多發(fā)斑塊形成、血栓形成等改變差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

2.4 生物標志物

干預措施實施后，sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP水平出現(xiàn)下降，NO、eNOS水平出現(xiàn)上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；hs-CRP、E-selectin水平變化均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表2 宮頸癌化療患者超聲心動圖檢查Table 2 Echocardiography of cervical cancer patients with chemotherapy

表3 宮頸癌化療患者雙下肢動靜脈超聲檢查Table 3 Double lower extremities arteriovenous ultrasonography of cervical cancer patients with chemotherapy

表4 宮頸癌化療患者心血管毒性生物標志物Table 4 Biomarkers of CVT in cervical cancer patients with chemotherapy

3 討論

本研究結果顯示，在宏觀水平上ITS模型雖無統(tǒng)計學意義，但在采取干預措施后CVT發(fā)生率的水平和斜率已出現(xiàn)了下降趨勢；干預前后臨床檢查結果的比較中，心電圖和雙下肢動靜脈超聲結果均無統(tǒng)計學差異，超聲心動圖檢查結果中二尖瓣E峰流速和E/A比值增大，差異有統(tǒng)計學意義，但均在正常值范圍內，說明在干預措施的保護作用下，化療藥物未對患者造成進一步器質性損傷。在微觀水平上，hs-CRP是心血管炎癥標志物[10]，h-FABP是心肌缺血標志物[11]，NO、sICAM-1、sTM、E-selectin、vWF是血管內皮細胞功能異常標志物，eNOS是NO的限速酶，可調節(jié)NO的合成和分泌，心血管毒性事件的發(fā)生會造成sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP、hs-CRP、E-selectin水平的升高和NO、eNOS水平的降低[12-15]，在干預措施實施后sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP水平顯著下降，NO、eNOS水平顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義，hs-CRP、E-selectin水平變化無統(tǒng)計學意義，說明干預措施已從微觀水平上改善了患者心血管功能。

化療需要相當大的心血管細胞損傷量才會導致左心室射血分數降低、血栓形成等宏觀上的損害，生物標志物是應用于心血管損傷早期檢測更加敏感、可重復性更好的指標[16]。在本研究中宏觀水平上雖未出現(xiàn)有統(tǒng)計學差異的變化，但可反映心血管早期損傷的生物標志物多數出現(xiàn)了有統(tǒng)計學差異的變化，提示干預措施對化療患者的心血管可能有保護作用，如果加大樣本量，延長觀察時間，可能會觀察到宏觀上有統(tǒng)計學意義的好轉。

本研究在方法學上采用ITS設計，國內外未見相似研究。Bhave認為雖然沒有具體的指導方針用以診斷和管理化療引起的心臟毒性，但基線心血管檢查加上密切的心血管隨訪和管理可以幫助防止由抗癌治療引起的不良事件，并強烈推薦進行化療期間和化療后心臟評估[17]，這與本研究的思想是一致的。

這是一項針對宮頸癌治療中的實際問題開展的轉化研究[18-19]，注重婦科腫瘤學與心血管內科學、流行病與統(tǒng)計學的交叉，堅持以患者為中心，在關注宮頸癌治療的同時也關注其帶來的毒副作用，根據已知有效的措施構建CVT綜合防治方案，為減輕患者痛苦、改善預后做出努力。研究的局限性在于試驗過程中無隨機，納入的研究對象全部來源于哈爾濱醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院婦放科，存在一定選擇偏倚。

綜上所述，本研究構建的綜合防治方案實施后，雖然宮頸癌化療患者的CVT在宏觀水平無統(tǒng)計學意義的改變，但微觀水平上CVT生物標志物有統(tǒng)計學意義的改變，提示干預措施可在微觀上改善宮頸癌化療CVT，研究結果對宮頸癌化療CVT評估和干預的系統(tǒng)開展有一定的參考價值，值得進一步研究。