3-二甲氨基苯酚的合成

王華，黃曉萍，張玲玲，王曉鐘(.浙江新三和醫(yī)藥化工有限公司，浙江上虞3369；.浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江杭州3007)

3-二甲氨基苯酚的合成

王華1，黃曉萍1，張玲玲2*，王曉鐘2
(1.浙江新三和醫(yī)藥化工有限公司，浙江上虞312369；2.浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江杭州310027)

以間氨基苯甲醚為起始原料，經(jīng)過N-二甲基化反應，O-脫甲基化反應，合成得到重要的醫(yī)藥、染料中間體3-二甲氨基苯酚，經(jīng)過工藝優(yōu)化，收率達到80.0%，并得到了適宜于工業(yè)化的合成路線。

N-二甲基化反應；O-脫甲基化反應；3-二甲氨基苯酚

3-二甲氨基苯酚（3-Dimethylaminophenol,1）是重要的化工產(chǎn)品，熔點85℃～87℃，能溶于有機溶劑與無機酸堿，在醫(yī)藥行業(yè)可以用于抗膽堿酯酶藥新斯的明的合成[1-3]，在染料工業(yè)中也有重要的應用。

文獻[4-8]報道合成該中間體方法主要有幾類：1）以間苯二酚為原料，在高壓下和二甲胺作用，該方法路線簡單，但是反應條件要求較高，需要在30 kg/cm2壓力和180℃～200℃下進行反應，該反應中還不可避免有二取代的副產(chǎn)物生成，產(chǎn)品的后處理、提純困難；2）以間氨基苯酚為原料，用硫酸二甲酯進行二甲基化，該路線涉及到劇毒的硫酸二甲酯，并且收率僅有47%，同時也不可避免地產(chǎn)生酚羥基取代的副產(chǎn)物；3）以間氨基苯酚為原料，與多聚甲醛和硼氫化鈉作用，該路線收率較低，成本較高；4）以N,N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)過磺化和堿熔融來制取3-二甲氨基苯酚，該方法最大的問題是收率低，三廢污染大。

考慮到上述方法的一些不足之處，本文對3-二甲氨基苯酚的合成路線進行探討，設計了以下的工藝路線：

該路線以市場上有大量供應的間氨基苯甲醚為原料，與硫酸二甲酯進行甲基化反應，得到間二甲氨基苯甲醚，最后通過脫甲基反應得到目標產(chǎn)物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

申光WRS-1B數(shù)字熔點儀；Mercury-500型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑）；Aglient 6890氣相色譜儀；DF-101S恒溫加熱磁力攪拌器。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

1.2.1 間二甲氨基苯甲醚（4）的合成

三口反應瓶中加入150 mL甲苯、間氨基苯甲醚250 g（0.41 mol），碳酸鈉53 g（0.50 mol），攪拌升溫至60℃，緩慢滴加硫酸二甲酯103.5 g（0.82 mol），滴加完畢，升溫至90℃反應1 h，TLC檢測原料基本反應完全，降溫至30℃，加入水150 mL，攪拌0.5 h，靜止分層，水層用甲苯萃?。?0 mL×2），有機相合并后用質(zhì)量百分數(shù)為5%的碳酸鈉水溶液洗滌（100 mL×2），水洗滌（100 mL× 1），有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮回收甲苯，得到淡黃色液體61.7 g，為間二甲氨基苯甲醚粗品，含量＞97%，無需純化可直接用于下步反應。

1.2.23 -二甲氨基苯酚（1）的合成

A）用無水AlCl3作為脫甲基化試劑

三口反應瓶中加入二氯乙烷100 mL，上步所得產(chǎn)品間二甲氨基苯甲醚450 g（0.33 mol），反應液降溫至10℃左右加入無水三氯化鋁66 g（0.49 mol），攪拌升溫至回流，反應3 h，TLC檢測原料基本消失。反應液冷卻至室溫，倒入0℃質(zhì)量百分數(shù)為5%的稀鹽酸200 mL中，攪拌0.5 h，攪拌分層，有機相用二氯乙烷萃取（30 mL×2）兩次，合并水相，用質(zhì)量百分比為10%氫氧化鈉水溶液中和至pH=7～8，再用二氯乙烷萃?。?00 mL×2），合并有機相，用水洗滌（50 mL×2），干燥濃縮得棕色固體36.6 g，為3-二甲氨基苯酚粗品，含量91.5%。

粗品用正庚烷（65 mL）重結晶得到灰色固體31.7 g，含量98.73%，收率70.1%（兩步合并計算收率）。

B）用48%的氫溴酸作為脫甲基化試劑

三口反應瓶中加入質(zhì)量百分比為48%的氫溴酸100 mL，上步所得產(chǎn)品間二甲氨基苯甲醚440 g（0.26 mol），攪拌升溫至75℃，反應1.5 h，TLC檢測原料基本消失。反應液減壓回收氫溴酸至干，往反應瓶中加入冰水100 mL，攪拌0.5 h，用二氯乙烷萃?。?0 mL×2）兩次，水相用質(zhì)量百分比為10%氫氧化鈉水溶液中和至PH=7～8，再用二氯乙烷萃?。?5 mL×2），合并有機相，用水洗滌（50 mL×2），干燥濃縮得紅棕色固體31.6 g，為3-二甲氨基苯酚粗品，含量92.3%。

粗品用70 mL正庚烷重結晶得到灰色固體28.4 g，含量98.96%，收率80.0%（兩步合并計算收率）。

1HNMR（CDCl3）δ:3.03（s,6H）,5.41（b,1H）, 6.28～6.30（m,2H）,6.53（m,1H）,7.12（t,J=8.0Hz, 1H）。

MP：85.3℃～86.1℃（Lit：85℃～87℃）。

2 結果與討論

2.1 硫酸二甲酯用量對氮甲基化反應的影響

考察了硫酸二甲酯用量對氮甲基化反應的影響，發(fā)現(xiàn)硫酸二甲酯和間甲氧基苯胺的比例大于2.1倍的時候，原料能轉化完全，所以在該反應中選用了硫酸二甲酯和間甲氧基苯胺的摩爾比是2.1～2.2。

對比以間氨基苯酚為原料的工藝路線，由于甲基上有甲氧基保護，使反應中不會出現(xiàn)酚羥基被甲基化的副產(chǎn)物，所以該路線得到產(chǎn)物含量高，提純?nèi)菀住．斎还に囍羞€是不可避免地使用了劇毒的硫酸二甲酯，所以在操作中要嚴格注意防護，后處理過程對廢水的處理也需要十分謹慎。

2.2 氫溴酸的用量對脫甲基反應的影響

從實驗數(shù)據(jù)可以看出，用氫溴酸作為脫甲基化反應試劑，產(chǎn)品質(zhì)量類似，但是兩步反應總收率高，三廢少。所以用氫溴酸在該反應中應該是較好的選擇。

在以上基礎上，考察了氫溴酸的用量對反應的影響，反應均在75℃下進行，原料間二甲氨基苯甲醚的投料量為40 g。

表1 氫溴酸的用量對脫甲基反應的影響Table 1 Effect of HBr amount on demethylationrecation

從表1中可以看出，氫溴酸用量對脫甲基化反應的影響較大，當氫溴酸和間二甲氨基苯甲醚的用量比達到2.5:1（體積比）時，原料能完全轉化，收率也較高。繼續(xù)增加氫溴酸用量對反應收率的影響不大。

2.3 反應溫度對脫甲基反應的影響

脫甲基化反應的進行和反應溫度的選擇有重要的關系，溫度太低原料不能順利轉化完全；溫度太高，容易導致產(chǎn)物結構中的酚羥基被氧化，使產(chǎn)品的外觀不合格，也對產(chǎn)物的后處理提純造成困難。

通過一系列平行反應對反應溫度進行了考察，反應中原料間二甲氨基苯甲醚的投料量為40 g，氫溴酸用量為100 mL。

表2 反應溫度對脫甲基反應的影響Table 2Effect of temperature on demethylationrecation

從表2中可以看出，溫度低于70℃的時候反應不能轉化完全，當反應溫度升到回流溫度時，反應順利進行，但是產(chǎn)品外觀呈黑色，并且通過脫色等方法也很難將顏色脫除，考察原因，還是因為產(chǎn)物結構中有較易氧化的酚羥基存在，被氧化后使產(chǎn)品顏色加深。

3 結論

以間氨基苯酚為起始原料，經(jīng)過N-甲基化，脫甲基化反應得到3-二甲氨基苯酚，通過反應條件的優(yōu)化，得到了適宜于工業(yè)化的反應條件：1）N-二甲基化反應，硫酸二甲酯和間氨基苯甲醚的摩爾比是2.1~2.2，反應溫度60℃，產(chǎn)物無需純化可直接用于下步反應；2）O-脫甲基化反應，氫溴酸和間二甲氨基苯甲醚的用量比為2.5:1（體積比），反應溫度75℃。兩步總收率80%。

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Synthesis of 3-Dimethylaminophenol

WANG Hua1，HUANG Xiao-ping1，ZHANG Ling-ling2*，WANG Xiao-zhong2
（1.Zhejiang Sanhe Pharmachem Co.,Ltd.,Shangyu,Zhejiang 312369,China;2.college of Chemical and Biological Engineering,Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310027,China)

3-Dimethylaminophenol was prepared from m-aminoanisole by N-methylation and O-demethylation reaction in total yield of 80.0%.

N-methylation reaction;O-demethylation reaction;3-dimethylaminophenol

1006-4184（2015）3-0042-03

2014-11-09

王華（1980-），男，漢族，浙江上虞人，工程師，學士，主要從事藥物中間體的分析方法開發(fā)與優(yōu)化、相關產(chǎn)品質(zhì)量標準的制定及其質(zhì)量控制。E-mail：wanghuasanhe@163.com