硝苯地平的合成

李公春，田源，李存希，吳長增，牛亮峰，鞠志宇，孫婷（許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000）

硝苯地平的合成

李公春，田源，李存希，吳長增，牛亮峰，鞠志宇，孫婷
（許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000）

硝苯地平是第一代1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療。以甲醇為溶劑，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料，進(jìn)行三組分反應(yīng)，一步法合成硝苯地平，產(chǎn)率為56.6%。

硝苯地平；鄰硝基苯甲醛；乙酰乙酸甲酯；合成

1,4-二氫吡啶類化合物作為鈣離子通道的調(diào)節(jié)劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于心絞痛、高血壓、心率失常等心腦血管疾病[1-7]。硝苯地平（nifedipine，簡稱NF）化學(xué)名稱為2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是唯一一個二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)對稱的地平類藥物。硝苯地平是第一代鈣拮抗劑中具有代表性的藥物，由德國拜爾公司在70年代首次開發(fā)上市。NF經(jīng)多年的臨床應(yīng)用和深入研究，成為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀(jì)80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點(diǎn)是：起效快，峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢。

硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種，其擴(kuò)張冠狀動脈和周圍動脈作用最強(qiáng)，抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛[8-10]。適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負(fù)荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，其療效優(yōu)于β受體阻滯劑。硝苯地平作為抗心絞痛藥被列入2012年版國家基本藥物目錄中。硝苯地平有多種合成方法[11-15]，可以采用經(jīng)典的Hantzsch法進(jìn)行合成，鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨進(jìn)行三組分反應(yīng)合成。合成硝苯地平的反應(yīng)式如下：

圖1 合成硝苯地平的反應(yīng)式

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

天津港東科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)的FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀；鞏義市英峪予華儀器廠的LC恒溫磁力攪拌器。甲醇，乙酰乙酸甲酯，鄰硝基苯甲醛，碳酸氫銨；所有試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在25 mL圓底燒瓶中加入1.51 g（10 mmol）鄰硝基苯甲醛、3.02 g（26 mmol）乙酰乙酸甲酯、1.03 g（13 mmol）碳酸氫銨和3 mL甲醇，原料混合均勻后開始緩慢加熱至50℃，保溫攪拌1 h，然后加熱至回流反應(yīng)1.5 h，冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾，用少量甲醇洗滌，干燥得到黃色固體1.96 g，產(chǎn)率56.6%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物紅外譜圖分析

硝苯地平在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上用KBr壓片法進(jìn)行了紅外光譜測試，所得紅外光譜見圖2。

圖2硝苯地平的紅外光譜圖

圖2 為硝苯地平即1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯的紅外光譜圖。3333.56 cm-1歸屬為N-H鍵伸縮振動吸收峰，3099.05 cm-1歸屬為Ph-H鍵伸縮振動吸收峰，2950.55 cm-1歸屬為甲基和亞甲基C-H鍵伸縮振動吸收峰，1685.97 cm-1，1680.29 cm-1歸屬為酯羰基C=O的伸縮振動吸收峰，1646.79 cm-1歸屬為1,4-二氫吡啶環(huán)上C=C的伸縮振動吸收峰，1530.32 cm-1歸屬為硝基N=O的伸縮振動吸收峰，1497.20 cm-1，1432.92 cm-1歸屬為苯環(huán)骨架振動，1349.91 cm-1歸屬為C-N的伸縮振動吸收峰，1310.41 cm-1，1226.93 cm-1歸屬為N-O的伸縮振動吸收峰，1120.10 cm-1，1101.19 cm-1，1020.16 cm-1歸屬為酯基C-O的伸縮振動吸收峰。744.39 cm-1歸屬為鄰二取代苯環(huán)C-H的彎曲振動。硝苯地平的紅外光譜圖與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[16-17]。

2.2 合成硝苯地平反應(yīng)的討論

1,4-二氫吡啶類鈣離子通道調(diào)節(jié)劑可以采用Hantzsch法合成，由于硝苯地平是二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)對稱的1,4-二氫吡啶類化合物，可以采用經(jīng)典Hantzsch法一步合成硝苯地平。以甲醇為溶劑，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料，進(jìn)行三組分回流反應(yīng)，得到硝苯地平。在合成硝苯地平時，采用碳酸氫銨作為Hantzsch反應(yīng)的氨源，碳酸氫銨加熱分解生成氨氣、二氧化碳和水。為了防止碳酸氫銨分解速度過快，分解時所產(chǎn)生的氨氣不能充分利用，降低反應(yīng)產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)過程中采用先不加熱原料混合物，攪拌至原料混合均勻，原料混合均勻后再開始緩慢加熱。

2.3 反應(yīng)機(jī)理的探討

參照文獻(xiàn)[18]合成硝苯地平反應(yīng)過程可能是：首先碳酸氫銨在加熱條件下分解，產(chǎn)生水、二氧化碳和氨，然后，鄰硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反應(yīng)生成2-（2-硝基亞芐基）乙酰乙酸甲酯，氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反應(yīng)生成β-氨基巴豆酸甲酯，所生成的這兩個化合物再發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，然后失水關(guān)環(huán)生成硝苯地平，合成硝苯地平的反應(yīng)機(jī)理如下：

圖3 合成硝苯地平的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

以甲醇為溶劑，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料，進(jìn)行三組分反應(yīng)，合成了硝苯地平，產(chǎn)率為56.6%。

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[16]SDBSWeb:http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi.

[17]國家藥典委員會.藥品紅外光譜集.第1卷[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:469.

[18]Li J J（榮國斌譯）.有機(jī)人名反應(yīng)及機(jī)理[M].（第四版）.北京：科學(xué)出版社，2011:274-275.

Synthesis of Nifedipine

LI Gong-chun,TIAN Yuan,LI Cun-xi,WU Chang-zeng,NIU Liang-feng,JU Zhi-yu,SUN Ting
（College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University,Xuchang,Henan 461000,China）

Nifedipine is first generation 1,4-dihydropyridine calcium antagonist.It is widely used drug for the treatment of hypertension and stenocardia.Nifedipine was synthesized by o-nitrobenzaldehyde,methyl acetoacetate and ammonium bicarbonate.The yield of reaction was 56.6%.

nifedipine;o-nitrobenzaldehyde;methyl acetoacetate;synthesis

1006-4184（2015）3-0026-04

2014-11-13

河南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號：142300410104，122102210426）。

李公春（1971-），男，河南周口人，副教授，從事有機(jī)合成研究。E-mail：onethree1@163.com。