中醫(yī)藥治療放射性肺纖維化臨床研究進(jìn)展

董廣通 張解玉 侯煒

摘要：放射性肺損傷是胸部放療常見并發(fā)癥之一，早期主要表現(xiàn)為放射性肺炎，后期出現(xiàn)不可逆的放射性肺纖維化，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，甚至引發(fā)呼吸衰竭而危及患者生命。同時(shí)，放射性肺損傷極大限制了放射劑量，影響療效，或使治療被迫中斷。中醫(yī)藥治療放射性肺纖維化效果確切，可提高患者有效生存期，不良反應(yīng)小。本文從放射性肺纖維化的病名歸屬、病因病機(jī)及臨床治療研究方面做一綜述，為該病臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：放射性肺纖維化;中醫(yī)藥;病名;病因;病機(jī);臨床;綜述

中圖分類號(hào)：R259.948;R259.63? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）04-0141-04

放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）為胸部腫瘤患者接受放射治療過程中所出現(xiàn)的不可避免的一種不良反應(yīng)，放射后6～24個(gè)月即可發(fā)生不同程度的放射性肺纖維化病變（radiation pulmonary fibrosis，RPF）[1]，其發(fā)生率為1%～43%[2]。目前，對(duì)于RPF臨床采用糖皮質(zhì)激素尚不能很好控制病情的發(fā)生和進(jìn)展，采用抗菌治療亦無明顯改善[3]，且在激素藥物應(yīng)用的過程中經(jīng)常發(fā)生菌群失調(diào)、二次感染、免疫抑制等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥防治RPF效果確切、安全性好，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。茲從RPF的病名歸屬、病因病機(jī)及臨床治療研究方面綜述中醫(yī)藥防治RPF研究進(jìn)展，為該病臨床治療提供參考。

1? 病名歸屬

“放射性肺纖維化”為西醫(yī)病名，在中醫(yī)學(xué)著作中并此病名記載。就其咳嗽、咯血、喘息氣機(jī)、胸膈脹滿等臨床表現(xiàn)及證候特點(diǎn)，可將其歸屬于“咳嗽”“肺痿”“肺脹”等肺系疾病范疇。

1.1? 咳嗽

RPF患者臨床以刺激性干咳常見，如繼發(fā)炎癥感染可見黃色黏痰、質(zhì)稠厚，甚至膠黏難咳?？人宰鳛槎喾N肺系證候的主要癥狀伴隨RPF病程始終。此外，放射線屬于外感熱邪，而射線侵襲肺臟后遷延不愈，反復(fù)發(fā)作則會(huì)轉(zhuǎn)化為“內(nèi)傷咳嗽”，符合咳嗽的發(fā)病機(jī)理，因此，可將其歸屬于“咳嗽”范疇，病性為虛實(shí)夾雜。

1.2? 喘證

進(jìn)行性呼吸困難加重時(shí)RPF癥狀明顯，甚者出現(xiàn)張口抬肩、鼻翼煽動(dòng)等表現(xiàn)，與喘證的典型癥狀相符。后世醫(yī)家也提出了“咳喘”病名，曹振華等[4]認(rèn)為此病屬喘咳，多因肺之絡(luò)脈成積而來。但也有學(xué)者不認(rèn)同此觀點(diǎn)，肖小花等[5]認(rèn)為肺纖維化病變病機(jī)復(fù)雜，僅依據(jù)部分癥狀將其歸于“喘證”范疇欠妥。故將RPF歸屬于“喘證”有待進(jìn)一步討論。

1.3? 肺脹

RPF出現(xiàn)于RILI的晚期病變，病程遷延，久治不愈，后期也可出現(xiàn)胸部憋悶、喘咳上氣等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，多種疾病病久不愈，肺臟受累可出現(xiàn)纖維化病變，可從痰瘀論治。也有學(xué)者認(rèn)為肺脹應(yīng)與慢性阻塞性肺疾病相聯(lián)系，與纖維化病變無關(guān)[6]。

1.4? 肺痿

《張氏醫(yī)通·諸氣門下》一書中對(duì)肺痿描述為：“肺痿其積漸，已非一日……肺中小管日窒，咳聲以漸不揚(yáng)，胸中脂膜日干，咳痰艱于上出，行動(dòng)數(shù)武，氣即喘鳴，沖擊連聲，痰始一應(yīng)?！逼鋵?duì)肺痿的描述與晚期RPF咳痰、勞力性氣促的臨床表現(xiàn)和病理形態(tài)極為相似，同樣，亦有學(xué)者結(jié)合國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)與臨床觀察得出肺痿與RILI病名最相吻合[6]。不少醫(yī)家也認(rèn)為肺痿與RPF有很大的相關(guān)性[7-8]?；跉v代醫(yī)家及文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)肺痿的臨床表現(xiàn)、病因病機(jī)和治則治法的論述，將RPF歸屬于《金匱要略》中“肺痿”一說應(yīng)是合理的。

1.5? 肺痹

根據(jù)古代醫(yī)學(xué)著作對(duì)“肺痹”的描述，現(xiàn)代有學(xué)者認(rèn)為“肺痹”以肺氣失常為主要病機(jī)。張昭等[9]認(rèn)為風(fēng)寒濕等外邪乘機(jī)體虛弱之機(jī)而侵入，久則肺絡(luò)郁滯，日久不愈而成肺痹。現(xiàn)代研究也證實(shí)纖維化病變毛細(xì)血管擴(kuò)張，纖維細(xì)胞增生，使肺實(shí)質(zhì)增生，支氣管擴(kuò)張，與中醫(yī)肺痹肺絡(luò)郁滯，氣機(jī)不利，進(jìn)而影響肺之宣降的病機(jī)不謀而合[10]。劉笑靜等[11]指出RPF等間質(zhì)性肺系疾病與中醫(yī)“肺痹”相符。

綜上所述，根據(jù)歷代醫(yī)家的相關(guān)論述結(jié)合RPF的病因、癥狀、病機(jī)特點(diǎn)等，中醫(yī)咳嗽、喘證、肺痿、肺痹等病名與RPF有或多或少的相關(guān)性，根據(jù)不同的角度闡述可歸屬于不同的病名。

2? 病因病機(jī)

RPF病因雖以射線損傷肺臟為主，但病情多變，病機(jī)復(fù)雜多樣，虛實(shí)夾雜，不同醫(yī)家對(duì)于RPF不同階段或不同角度的病機(jī)闡述也不盡一致。

2.1? 本虛標(biāo)實(shí)

胸部惡性腫瘤的發(fā)生耗傷人體正氣，難以抵抗外邪，中醫(yī)認(rèn)為射線是熱毒之邪，可損傷人體正氣和陰血，在腫瘤患者氣陰兩虛的基礎(chǔ)上放射日久更加耗氣傷陰，熱毒蘊(yùn)而不去，蒸液為痰，久病入絡(luò)，氣滯血瘀，損傷肺絡(luò)，故RPF的形成以氣陰兩虛為本，痰熱瘀血為標(biāo)，加之癌毒附著，更加纏綿難愈。徐巍[12]認(rèn)為，對(duì)于RILI的認(rèn)識(shí)應(yīng)當(dāng)明因求本，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜，氣陰兩傷和瘀毒互結(jié)是該病的主要病機(jī)特點(diǎn)，治療上動(dòng)態(tài)分析，權(quán)衡主次。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院孫桂芝教授則認(rèn)為RPF以肺燥津傷，肺陰虧虛為主要病機(jī)[13]。

2.2? 絡(luò)脈損傷

中醫(yī)學(xué)對(duì)絡(luò)脈病有較為系統(tǒng)的論述。絡(luò)脈病為廣泛存在于多種慢性疾病的病理狀態(tài)，葉天士提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”，肺絡(luò)病變則是將絡(luò)脈理論具體化。射線入侵，不僅直接損傷肺臟，也會(huì)損傷肌表，表里絡(luò)脈俱病，為RILI難以治愈的原因之一。針對(duì)于射線損傷肺絡(luò)的觀點(diǎn)，孔慶志團(tuán)隊(duì)認(rèn)為RPF急性期熱邪傷絡(luò)，中期痰飲阻絡(luò)，慢性期痰瘀互結(jié)[14]。亦有學(xué)者從絡(luò)脈失養(yǎng)的角度提出“開玄充絡(luò)”治法用以防治RILI[15]。絡(luò)脈理論對(duì)于RPF后期的研究具有重要的指導(dǎo)意義。研究表明，在絡(luò)脈病視角指導(dǎo)下研制的臨床藥物可較好地抑制肺組織炎性介質(zhì)的表達(dá)，改善組織缺氧，防止微血栓的形成，從而為RPF臨床治療提供了依據(jù)[16-17]。

2.3? 伏毒郁閉

中醫(yī)“伏毒”學(xué)說由伏氣溫病中的“溫?zé)岱啊备拍畎l(fā)展而來[18]，強(qiáng)調(diào)邪伏候發(fā)和遇感引觸的雙重特性，與RPF的發(fā)病特點(diǎn)相類似。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為RPF的主要病機(jī)是熱毒（射線）直中肺絡(luò)，伏于體內(nèi)，隨著放射劑量的累積逐漸耗傷人體氣陰，導(dǎo)致氣血陰陽紊亂，因飲食、外感或情志等誘因與痰、瘀、濕、熱等病理因素蓄積而發(fā)病[19]。有學(xué)者提出了清透、轉(zhuǎn)透、宣透、養(yǎng)透等透法可能會(huì)起到扭轉(zhuǎn)病機(jī)、縮短病程、提高療效等關(guān)鍵作用[20]。陸鵬等[21]認(rèn)為射線傷肺一方面耗傷津液，無力推動(dòng)血行，脈絡(luò)瘀阻;另一方面直接傷及肺絡(luò)，影響肺之宣降，不能透邪外出，以致虛實(shí)夾雜，遷延不愈。

綜上，素體虧虛，復(fù)感熱邪可導(dǎo)致RPF的發(fā)生，其病機(jī)以正虛為本，痰瘀互結(jié)，虛實(shí)夾雜，肺絡(luò)受阻，難以驅(qū)邪外出，遷延難愈。

3? 臨床治療

3.1? 分期治療

RPF病程較長(zhǎng)又復(fù)雜多變，臨床治療根據(jù)不同時(shí)期病變特征施治，根據(jù)伴隨癥狀隨證加減，屢獲良效。

3.1.1? 早、中、晚期

將RPF分為早、中、晚期或早期、晚期階段治療為目前主流觀點(diǎn)。根據(jù)病理?yè)p傷的變化分期施治能更好地與西醫(yī)的臨床病理評(píng)價(jià)相結(jié)合，但因各醫(yī)家認(rèn)識(shí)角度不同，具體治法有所差異。徐巍[12]認(rèn)為RPF的臨床治療過程按疾病動(dòng)態(tài)分期，權(quán)衡主次，早期預(yù)防為主，中期對(duì)癥治療，晚期維持治療，用藥以平、淡、甘、潤(rùn)為主。有學(xué)者分別從病機(jī)、病程、病理變化角度探討了中醫(yī)藥分期治療在RILI中的應(yīng)用[22]。RPF的分期論治根據(jù)不同階段某一基本病機(jī)為中心施治，同時(shí)根據(jù)病情變化隨證加減，極大體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特色。

3.1.2? 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證

董廣通等[23]從溫病發(fā)病演變的角度將RPF的發(fā)病進(jìn)展歸屬于衛(wèi)、氣、營(yíng)、血4個(gè)階段，認(rèn)為不僅放射線具有溫病致邪特點(diǎn)，RILI的病程變化與衛(wèi)、氣、營(yíng)、血的傳變階段也相似。治療上邪在衛(wèi)表，辛涼透邪，潤(rùn)肺生津;氣分中邪，清氣逐郁，泄熱保津;邪熱入營(yíng)，清營(yíng)解毒，養(yǎng)陰生津;邪入血分，涼血通絡(luò)，增液存陰。邵雅聰?shù)萚24]構(gòu)建衛(wèi)氣營(yíng)血分期與臟腑定位相結(jié)合的辨證論治方案，為臨床辨證論治RILI提供思路。

3.2? 辨證分型治療

3.2.1? 熱邪初犯，肺熱壅盛

中醫(yī)認(rèn)為肺為嬌臟，其質(zhì)輕清，不耐寒熱，不容芥纖，放射線傷人，肺臟最易受邪。此時(shí)應(yīng)趁正氣尚未嚴(yán)重耗傷，機(jī)體耐受攻伐，以清熱宣肺為要。陳思勤等[25]以五味消毒飲用于早期接受放射治療的非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)比發(fā)現(xiàn)可明顯減輕急性放射性肺損害的程度，改善患者的身體機(jī)能狀態(tài)。以清熱解毒化痰為主的痰熱清注射液，在臨床中也多次證明減少腫瘤患者RILI及纖維化病變的發(fā)生率，對(duì)生化指標(biāo)亦有明顯的改善作用[8，26]。

3.2.2? 陰虛內(nèi)熱，虛實(shí)夾雜

火熱傷津耗氣，熱邪不解則持續(xù)消灼人體氣陰，日久則津虧血虛，虛實(shí)夾雜。

任晉進(jìn)等[27]在對(duì)RPF正虛為本、邪毒為標(biāo)的基本認(rèn)識(shí)上依據(jù)《醫(yī)宗金鑒》保肺湯自擬保肺抑纖湯，在臨床觀察中獲得較好療效。對(duì)于RILI中晚期的治療，“不離乎肺，然不止于肺”，應(yīng)以養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺生津?yàn)榛A(chǔ)，根據(jù)標(biāo)本緩急主次把握清熱與滋陰的先后，從整體把握保證療效。

3.2.3? 久病入絡(luò)，氣滯血瘀

RPF以“陰虛為本、熱毒為標(biāo)”為主要病機(jī)，而“瘀血未還”同樣為其重要病機(jī)，故活血化瘀是RPF的重要治法之一。吳瓊[28]、劉春秋等[29]臨床發(fā)現(xiàn)口服血府逐瘀湯等化血化瘀中藥對(duì)放療引起的肺纖維化有很好的預(yù)防作用，減輕放療不良反應(yīng)的同時(shí)提高了患者生命質(zhì)量。沈迪等[30]例舉多項(xiàng)臨床研究，從不同角度闡明了活血化瘀法治療RPF的作用機(jī)制和合理性。

3.2.4? 肺脾腎虧損，陰陽俱虛

疾病遷延不愈，臟腑虛損，氣血陰陽虛衰，則久虛不復(fù)成勞，脾腎為先后天之本，肺、脾、腎密切相關(guān)，故疾病后期多影響此三臟。該階段治療頗為棘手，攻邪太過則加重人體正氣消耗，過用補(bǔ)益則易導(dǎo)致閉門留寇。故治療中應(yīng)重視肺、脾、腎等臟的協(xié)調(diào)作用，扶正祛邪分清先后主次，小心施治。陳宇鵬[31]以潤(rùn)肺湯（桑白皮、百合、地骨皮、沙參、白芍、旋覆花、麻黃、苦杏仁）用于RILI患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)用藥組患者RPF發(fā)生率顯著降低。梅曉蕾[32]研究發(fā)現(xiàn)，潤(rùn)肺湯用于肺癌患者放療時(shí)，能顯著降低放射性肺炎、RPF的發(fā)生率，提示養(yǎng)陰潤(rùn)肺為主少佐疏理的潤(rùn)肺湯療效較好。此階段的治療，雖有正虛為主的特征存在，而切不可過早、過多應(yīng)用補(bǔ)益，須謹(jǐn)記“爐煙雖熄，灰中有火也”，邪不盡除則更傷正氣。

4? 小結(jié)

目前，RPF尚未形成統(tǒng)一的中醫(yī)病名及證型分類標(biāo)準(zhǔn)。各醫(yī)家認(rèn)識(shí)不一，不同資料可比性不強(qiáng)，缺乏有力的依據(jù)，限制了中醫(yī)藥對(duì)RPF的臨床研究與防治。同時(shí)應(yīng)當(dāng)看到，中醫(yī)藥組方配伍靈活多變的特點(diǎn)及學(xué)者不斷地理論探討與實(shí)踐研究，使中醫(yī)藥在防治RPF中的優(yōu)勢(shì)越發(fā)明顯。今后的臨床研究應(yīng)嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)的要求，開展前瞻性、大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、平行的臨床研究，探求分期或分型治療之間有無聯(lián)系與區(qū)別，并借助實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步明確中醫(yī)藥防治RPF作用機(jī)理。

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（收稿日期：2018-05-21）

（修回日期：2018-06-10;編輯：向宇雁）