依達(dá)拉奉應(yīng)用于急性腦梗死并肺感染溶栓治療患者中的療效觀察

王 丹 梁鐵生 劉 欣 李宗南

1 中國(guó)地質(zhì)大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科， 湖北 武漢 430074 2 武漢市東湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 湖北 武漢 430074 3 湖北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是由于腦血管供血突然中斷，造成局部腦組織缺血缺氧因而相應(yīng)部位的腦組織變性壞死，使腦神經(jīng)功能受到破壞[1]，患者相應(yīng)的軀體功能受到影響。但由于腦部組織的結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜，大血管供應(yīng)較少，不能建立有效的側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致梗死出現(xiàn)時(shí)對(duì)腦組織的損傷較嚴(yán)重，殘致及致死率較高[2]。腦神經(jīng)及腦組織的再生修復(fù)能力較弱，導(dǎo)致患者患病后恢復(fù)期較長(zhǎng)也較困難，易遺留軀體活動(dòng)障礙等并發(fā)癥[3]，因此發(fā)病后加速溶栓治療，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，對(duì)患者的疾病康復(fù)和軀體功能的恢復(fù)有較好的效果。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，是世界上第一種用于缺血性卒中患者神經(jīng)保護(hù)的臨床藥物[4]，本研究通過(guò)臨床患者檢查指標(biāo)的變化來(lái)判斷依達(dá)拉奉的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究顧性分析了2018年1月至12月湖北省人民神經(jīng)內(nèi)科收治的60例患者的臨床資料，根據(jù)治療方法將患者分為兩組，對(duì)照組30例采用常規(guī)溶栓治療及對(duì)肺部感染的對(duì)癥治療，男性22例，女性8例，平均年齡（46.89±3.74）歲，平均美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）（15.61±2.17）分；研究組30例在對(duì)照組組基礎(chǔ)上使用依達(dá)拉奉注射液，男性24例，女性6例，平均年齡（47.16±4.36）歲，平均NIHSS（15.53±2.03）分。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》及《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》制訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；（2）經(jīng)本院磁共振掃描、肺部X線機(jī)、血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診為急性腦梗死合并肺感染；（3）經(jīng)由患者或患者家屬知情同意并簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦梗死發(fā)病時(shí)間＞6 h；（2）有顱內(nèi)出血病史；（3）入組前3個(gè)月內(nèi)存在顱腦外傷的患者；（4）有出血傾向的患者；（5）嚴(yán)重肝腎功能障礙患者；（6）腦梗死發(fā)病前即存在肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等肺部重癥疾病的患者；（7）合并自身免疫系統(tǒng)功能障礙者。

1.3 治療方法

（1）對(duì)照組，在溶栓治療給予注射用阿替普酶0.9 mg/kg，首先藥量的10%于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余藥量加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中充分混勻，隨后60 min持續(xù)靜脈滴注；溶栓治療后給予注射用頭孢美唑鈉靜脈滴注，每日0.1 g，12 h/次，每次0.1 g稀釋于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注。14 d為1療程。（2）研究組，在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液30 mg，溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，2次/d，30 min內(nèi)靜脈滴注；14 d為1療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

治療1療程后依據(jù)《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組臨床療效。（1）治愈，痰液細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性，血常規(guī)正常，胸部X線片顯示肺部陰影消失，臨床癥狀、體征均消失；（2）顯效，痰液細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）接近正常范圍，胸部X線片顯示肺部陰影基本消失，臨床癥狀、體征大體消失；（3）有效，痰液細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性，WBC有所下降，胸部X線片顯示肺部陰影有所縮小，臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)為有效；（4）無(wú)效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或與治療前相比病情進(jìn)展。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 相關(guān)因子

觀察治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能因子，循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）；神經(jīng)功能因子，神經(jīng)肽Y（NPY）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NT）和血管活性腸肽（VIP）。檢測(cè)方法，分別于治療前后采集全部患者的清晨空腹外周靜脈血樣5 ml，使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)CEC，按免疫酶聯(lián)吸附法分別檢測(cè)各細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣板t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血管內(nèi)皮與神經(jīng)功能指標(biāo)比較

治療前，兩組各項(xiàng)血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1，表2）；治療后，兩組各項(xiàng)血管內(nèi)皮功能與神經(jīng)功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1，表2）。

2.2 治療后兩組炎性因子比較

治療后，對(duì)照組炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）（62.42±13.13）pg/ml與白細(xì)胞介素-8（IL-8）（3.99±0.27）ng/ml高于研究組IL-6（40.51±11.53）pg/ml與白細(xì)胞介素-8（IL-8）（1.89±0.21）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 臨床治療效果

研究組總有效率96.67%高于對(duì)照組76.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

組別 治療前治療后CEC(個(gè) /ul) ET-1(ng/L) vWF(%) CEC(個(gè) /ul) ET-1(ng/L) vWF(%)對(duì)照組（n=30） 8.34±2.58 118.63±14.21 236.32±29.37 5.89±0.58 95.54±16.38 195.27±23.61研究組（n=30） 8.62±2.15 119.64±13.69 242.24±29.26 4.36±1.68 82.21±12.65 179.64±21.36 t值 0.457 0.28 0.782 4.715 3.537 2.689 P值 0.649 0.78 0.437 ＜0.05 ＜0.05 0.009

表2 兩組神經(jīng)功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組神經(jīng)功能指標(biāo)比較（±s）

治療后NPY(pg/ml) NT(pg/ml) VIP(pg/ml) NPY(pg/ml) NT(pg/ml) VIP(pg/ml)對(duì)照組（n=30） 161.39±9.69 121.45±5.39 85.51±5.53 125.85±9.94 109.43±6.44 68.64±4.67研究組（n=30） 163.74±10.39 123.21±7.61 85.65±4.67 106.28±8.13 84.32±7.15 35.32±2.64 t值 0.906 1.327 0.106 8.347 14.293 34.020 P值 0.369 0.19 0.916 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 治療前

3 討論

ACI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且原因較多，涉及各系統(tǒng)的生理病理變化，如生物毒性、細(xì)胞變性、神經(jīng)炎性反應(yīng)等，導(dǎo)致腦梗死所致的腦缺血的治療成為臨床醫(yī)學(xué)的難題[7]。臨床治療中發(fā)現(xiàn)缺血反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷以及肢體活動(dòng)的障礙，需要有效的神經(jīng)保護(hù)藥物才能達(dá)到更好的治愈效果[8-9]。依達(dá)拉奉已被證明是減輕腦缺血性損傷的有效藥物[9]。酸中毒是腦缺血的共同特征，同時(shí)也是腦組織和腦神經(jīng)發(fā)病機(jī)制的重要原因。在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[10]，調(diào)節(jié)腦缺血后炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對(duì)神經(jīng)元損傷的修復(fù)作用比較明顯，采用依達(dá)拉奉治療后，對(duì)照組炎性因子IL-6與IL-8高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依達(dá)拉奉對(duì)血管的內(nèi)皮功能改善主要是通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮過(guò)氧化反應(yīng)的抑制，防止內(nèi)皮的異常改變帶來(lái)的毒性作用，以及減少血栓的形成，有利于療效的作用時(shí)長(zhǎng)增加，減少疾病的反復(fù)，本研究中研究組治療后內(nèi)皮功能各項(xiàng)指標(biāo)均好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依達(dá)拉奉還對(duì)肺部感染起到一定的治療作用，主要抑制黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶，抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)前列環(huán)素合成，抑制丙二醛及一氧化氮合酶活性，阻斷細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程和速度，防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減輕炎性反應(yīng)，起到保護(hù)肺臟的作用[11]。因此依達(dá)拉奉是臨床治療腦梗死的常用藥物，在溶栓藥物的作用下，血管再通，血供恢復(fù)，組織的損傷減少，恢復(fù)正常營(yíng)養(yǎng)供給[12]。但對(duì)于梗死期間腦部出現(xiàn)的壞死組織，其自行恢復(fù)的能力較弱，需要藥物的支持作用，保證神經(jīng)的敏感性，激活神經(jīng)興奮的傳遞功能。治療中使用依達(dá)拉奉減輕神經(jīng)元酸中毒，改善腦組織損傷和腦水腫，減少抗炎性細(xì)胞因子及抗細(xì)胞凋亡和壞死[13]。依達(dá)拉奉還能通過(guò)增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，提高神經(jīng)細(xì)胞活性和促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。也可通過(guò)減少大腦海馬旁蛋白的生成[14]，減輕腦組織變性程度，從而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，本研究中研究組神經(jīng)功能各項(xiàng)指標(biāo)均好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過(guò)激活神經(jīng)通路，加速缺血性腦海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成[15]，起到神經(jīng)保護(hù)作用。腦梗死患者使用依達(dá)拉奉治療后，腦神經(jīng)的損傷降低，增加神經(jīng)活性的恢復(fù)，保證神經(jīng)功能的正常作用以及患者的自理生活水平。在本研究中中兩組患者的神經(jīng)功能指標(biāo)在治療前后都有了變化，其主要與依達(dá)拉奉注射液營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)改善神經(jīng)功能有密切聯(lián)系。

表5 兩組臨床療效指標(biāo)比較[n(%)]

本研究結(jié)果表明，研究組總有效率為96.67%高于對(duì)照組為76.67%，兩組臨床療效對(duì)比觀察組更為理想；提示依達(dá)拉奉能夠提高急性腦梗并肺感染溶栓治療患者的臨床療效。治療前兩組患者的神經(jīng)功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與血清炎性因子表達(dá)水平均持平，提示本次研究中兩組患者的各項(xiàng)功能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)可比性；治療后兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與血清炎性因子表達(dá)水平較治療前改善確切，觀察組均較對(duì)照組良好；提示依達(dá)拉奉應(yīng)用于急性腦梗并肺感染溶栓治療中，具有改善患者血管內(nèi)皮功能、拮抗炎性應(yīng)激反應(yīng)、緩解神經(jīng)功能損傷的明確功效。

綜上所述，依達(dá)拉奉應(yīng)用于急性腦梗并肺感染溶栓治療患者的臨床治療中，具有全面提高臨床療效，緩解患者神經(jīng)功能損傷程度，改善患者血管內(nèi)皮功能以及拮抗炎性應(yīng)激反應(yīng)的明確功效。