PD-1單克隆抗體成功逆轉(zhuǎn)3例多線治療失敗的難治性霍奇金淋巴瘤

曹婷雍，李亞茹，吳 俁，劉 霆，賈永前

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科/血液病研究室,成都 610041)

程序性死亡蛋白-1(PD-1)是表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的抑制性受體，其配體PD-L1和PD-L2主要表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞及各種腫瘤細(xì)胞表面，染色位點(diǎn)是9P24.1[1]。生理情況下PD-1/PD-L信號(hào)通路抑制T細(xì)胞的功能[2]。腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)過量的配體PD-L1及PD-L2，通過PD-1/PD-L1 信號(hào)通路發(fā)生免疫逃逸。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的特征是霍奇金淋巴瘤腫瘤(Hodgkin reed-sternberg，HRS)細(xì)胞染色體9P24.1位點(diǎn)表達(dá)增強(qiáng)[3]，HRS細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和PD-L2，cHL便通過PD-1/PD-L通路發(fā)生了免疫逃逸，而且位于9p24.1 染色位點(diǎn)的另一個(gè)JAK2基因也表達(dá)增強(qiáng)，該基因通過JAK2/STAT通路也會(huì)促進(jìn)PD-L1和PD-L2表達(dá)增多，提示阻斷該通路是治療cHL的有效途徑[3-4]。

PD-1單克隆抗體研究最多的有nivolumab和pembrolizumab，兩者都是高度選擇性人源性IgG4同型性抗體。Checkmate 039是nivolumab(3 mg/kg，2周1次)治療復(fù)發(fā)難治性cHL(r/r cHL)最早的Ⅰ期的臨床研究[5],納入23例r/r cHL患者，78%的患者為自體干細(xì)胞移植(ASCT)和靶向CD30的抗體(brentuximab vedotin，BV)治療失敗的患者，87%的患者既往化療方案至少大于3線，結(jié)果整體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)87%，完全緩解(complete response，CR)19%，部分緩解(partial response，PR)74%，24個(gè)月的無進(jìn)展生存期(PFS)為46%。嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(3/4級(jí))為22%，但是大部分藥物不良反應(yīng)是可逆的。

本研究院報(bào)道3例r/r cHL經(jīng)PD-1單克隆抗體治療獲得顯著的緩解反應(yīng)(3例均獲得PR)，僅有1級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，無嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 3例患者均為2016年7月至2017年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院診斷為r/r cHL的患者，均簽署治療同意書，患者基線特征見表1。

1.2治療方案 PD-1單克隆抗體約2 mg/kg，3周1次，常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)為血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群和免疫球蛋白，每個(gè)月通過CT或超聲評(píng)估治療反應(yīng)。

2 結(jié) 果

病例1，男，27歲，診斷cHL(結(jié)節(jié)硬化型)。PD-1抗體治療前東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)3～4分，Ⅳb期。患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)ABVD(4)及G-ABVD(2)方案治療均耐藥，再行GemOx(2)及STANFORD V(1)方案同樣耐藥，后行RD方案姑息治療，患者病情仍進(jìn)展，雙側(cè)頸部、腹股溝多部位淋巴結(jié)持續(xù)腫大、融合，最大淋巴結(jié)長約6.2 cm,嚴(yán)重壓迫氣管及臟器、血管等?；颊邔?duì)一線、二線化療均無效，為多線治療失敗的r/r cHL，充分溝通后行pembrolirumab單克隆抗體單藥(100 mg/次，3周1次)治療。累積用藥400 mg時(shí)患者獲得顯著緩解。用藥12周后，患者自行購藥換為nivolumab單克隆抗體，方法劑量同前，共用藥18次。PD-1抗體治療后全身情況從ECOG 3～4分恢復(fù)到ECOG 0分，全身腫大淋巴結(jié)縮小大于75%，達(dá)到PR，全身淋巴結(jié)變化及一般情況見表2。患者輸注nivolumab時(shí)出現(xiàn)全身輕度皮疹，可自行緩解，偶感氣緊，予以鹽權(quán)異丙嗪片50 mg對(duì)癥處理后緩解?；颊咭淹Ｋ?0個(gè)月，PFS 21個(gè)月，目前從事輕體力勞動(dòng)，無任何藥物依賴。

病例2，女，17歲，診斷cHL(傾向混合細(xì)胞性)。PD-1單克隆抗體治療前ECOG 2分，Ⅲa期。行G-ABVD(6)方案治療后僅有左側(cè)腋窩殘留淋巴結(jié)。休息4個(gè)月后全身多部位(包括脾臟)腫瘤復(fù)發(fā)，行DHAP+VCR(3)方案治療后仍有腹腔淋巴結(jié)殘留病灶。再行GVD(1)方案及放療(15)后達(dá)CR。遂行自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)。移植半年后患者再次出現(xiàn)頸部、腹部多部位腫瘤復(fù)發(fā)，行BV+GDP(3)方案治療，淋巴結(jié)縮小不明顯，患者經(jīng)一線、二線、ASCT、BV+GDP治療后均復(fù)發(fā)難治，遂行nivolumab單克隆抗體單藥治療，單藥治療3個(gè)周期后長大脾臟縮小超過50%，達(dá)到PR，見圖1。目前已行nivolumab治療8個(gè)周期，PFS 6個(gè)月，ECOG 0分，在家休學(xué)，定期用藥。

表1 3例復(fù)發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤均予以PD-1單克隆抗體治療

G-ABVD：吉西他濱+阿霉素+博萊霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪；GemOx：吉西他濱+奧沙利鉑；STANFORD V：阿霉素+長春花堿+氮芥+長春新堿+博萊霉素+依托泊苷+潑尼松；RD：雷那度胺+地塞米松；DHAP+VCR:順鉑+阿糖胞苷+地塞米松聯(lián)合長春新堿；GVD：吉西他濱+長春瑞濱+脂質(zhì)體多柔比星；GDP：吉西他濱+順鉑+地塞米松；BV：brentuximab vedotin；BEACOPP：博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松；c:PD-1單克隆抗體治療獲得最佳反應(yīng)時(shí)的分期及ECOG評(píng)分

表2 病例1在PD1單克隆抗體治療前后一般情況及淋巴結(jié)大小變化比較

病例3，男，45歲，診斷為霍奇金淋巴瘤(混合細(xì)胞型)，PD-1抗體治療前ECOG 2分，Ⅱa期。行標(biāo)準(zhǔn)的ABVD(10)、BEACOPP(8)、放療(22)方案治療后獲得 CR，無病生存16年。1年前以“右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、左前胸壁腫大軟組織團(tuán)塊”復(fù)發(fā)，ⅡE期。患者要求行nivolumab治療，單藥治療3個(gè)周期后左胸壁腫大組織縮小大于50%，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)完全消失，見圖2。患者輸注nivolumab期間出現(xiàn)輕度疲乏，可自行緩解。目前患者已行nivolumab治療8個(gè)周期，PFS 6個(gè)月，ECOG 0分，從事辦公工作，定期用藥。

A:經(jīng)nivolumab治療前脾臟大小;B:治療3個(gè)周期后CT提示腹部淋巴結(jié)及脾臟明顯縮小

圖1 病例2

A：經(jīng)nivolumab治療前左前胸壁軟組織包塊大?。籅：治療3個(gè)周期后CT提示左前胸壁軟組織包塊大小明顯縮小

圖2 病例3

3 討 論

霍奇金淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，約80%患者經(jīng)一線治療能治愈，但仍有15%～20% Ⅰ/Ⅱ期患者及35～40% Ⅲ/Ⅳ或具有危險(xiǎn)因素的患者在一線治療后復(fù)發(fā)，部分患者原發(fā)難治。目前對(duì)于復(fù)發(fā)或難治的患者，主要的治療措施是大劑量化療和ASCT、挽救放療及異基因干細(xì)胞移植(allo-SCT)[6]。r/r cHL在過去生存時(shí)間只有幾周至幾個(gè)月。近年來，靶向藥CD30抗體BV取得較好的臨床反應(yīng)，1項(xiàng)Meta分析納入903例經(jīng)BV單藥治療的r/r cHL，整體反應(yīng)率66.9%(CR 31.8%，PR 35.1%)，1年P(guān)FS為47.6%及OS 79.5%[7]。對(duì)于ASCT及BV治療失敗的患者，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對(duì)于這些患者仍然需要探索新的治療方案。其中PD-1單克隆抗體對(duì)霍奇金淋巴瘤的治療成為新的研究熱點(diǎn)[8-9]。

HRS細(xì)胞是霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞，分布在由大量的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成的微環(huán)境中，免疫細(xì)胞主要是CD4+輔助T細(xì)胞及調(diào)節(jié)T細(xì)胞，而HRS細(xì)胞數(shù)只占1%～5%[10]，而這些T細(xì)胞的表面廣泛表達(dá)PD-1，與HRS細(xì)胞過表達(dá)的配體PD-L1及PD-L2結(jié)合形成PD-1/PD-L通路，保護(hù)HRS細(xì)胞的生存。研究也證實(shí)HRS細(xì)胞的染色位點(diǎn)9P24.1表達(dá)增強(qiáng)，而9P24.1編碼產(chǎn)物是PD-L1、PD-L2和JAK2，后者活化JAK/STAT通路，也會(huì)導(dǎo)致HRS細(xì)胞表達(dá)過量的PD-L1、PD-L2[3-4]。研究報(bào)道40%的cHL患者EB病毒陽性，而EB病毒與HRS細(xì)胞表達(dá)過量的PD-L1、PD-L2相關(guān)[11]。

Checkmate 039[5]、Checkmate 205[12]、Keynote 013[13]和Keynote 087[14]這4個(gè)研究均提示PD-1單克隆抗體對(duì)r/r cHL有很高的臨床反應(yīng)率，整體反應(yīng)率依次為87%、66%、65%、70%。Checkmate 039已在前面介紹，Checkmate 205是關(guān)于nivolumab(3 mg/kg，2周1次)治療r/r cHL的1個(gè)多中心多隊(duì)列單臂二階段試驗(yàn)，80例經(jīng)ASCT及BV治療均失敗，治療前患者接受化療的中位方案數(shù)為4種，ORR 為66%(CR 9%,PR 58%)，PFS達(dá)15個(gè)月。最常見(1/2級(jí))的藥物相關(guān)不良反應(yīng)(≥15%)包括疲勞、輸液相關(guān)反應(yīng)和皮疹，嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(3/4級(jí))包括脂肪酶增加(8%)、中性粒細(xì)胞減少(5%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(4%)。Keynote 013研究使用pembrolizumab(10 mg/kg，2周1次)治療的31例r/r cHL，55%的患者治療前已經(jīng)至少嘗試4線方案，71%患者行ASCT治療后復(fù)發(fā)，所有患者行BV治療仍不能緩解，PD-1單克隆抗體治療后結(jié)果ORR 為65%(CR 16%，PR 49%)，6個(gè)月PFS為69%，1年P(guān)FS為46%，并且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡事件,3級(jí)藥物相關(guān)不良事件5例(16%)。Keynote 087研究使用pembrolizumab(300 mg，3周1次)納入210例r/r cHL患者，根據(jù)入組前接受化療方案的不同分為3組研究，第一組納入69例經(jīng)ASCT、BV均治療失敗的cHL患者，98.6%的病例治療前接受3線以上化療，結(jié)果ORR為73.9%(CR 21.7%、PR 52.2%)；第2組納入81例經(jīng)化療、BV治療不適合做ASCT的cHL病例，結(jié)果ORR為64.2%(CR 24.7%、PR 39.5%)；第3組納入60例經(jīng)ASCT治療失敗，但沒有接受BV治療cHL患者，結(jié)果ORR為70.0%(CR 20.0%、PR 50.0%)。該研究總體ORR 為69%(95%CI:62.3%～75.2%)，CR為22.4%(95%CI：16.9%～28.6%)。常見藥物不良事件(1/2級(jí))為發(fā)熱(11.0%)、甲狀腺功能減退(10.5%)、血小板減少癥(1.0%)、腹瀉(1.0%)；嚴(yán)重的不良事件(3/4級(jí))為中性粒細(xì)胞減少(1.4%)，血小板減少(1.0%)、腹瀉(1.0%)。

因此，PD-1單克隆抗體在治療r/r cHL患者有明確的臨床療效，尤其是多線化療、BV治療、ASCT后仍不緩解及復(fù)發(fā)的患者，PD-1單克隆抗體具有很高的治療反應(yīng)，整體反應(yīng)率可達(dá)65%～87%，無進(jìn)展生存時(shí)間顯著提高。其治療的安全性及患者耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)以1/2級(jí)藥物不良反應(yīng)事件為主，3/4級(jí)藥物不良反應(yīng)非常少見。

本研究病例ORR 100%，不良反應(yīng)輕微，與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相符。病例1取得顯著PR，該患者經(jīng)5線方案化療均未緩解，仍有全身多處淋巴結(jié)腫大，累及肺部、胸壁乳腺區(qū)及T12胸椎，為原發(fā)多線治療失敗的r/r cHL，Ⅳb期，患者本身病情重，選擇PD-1單克隆抗體，取得非常意外的治療效果，目前患者已停藥10個(gè)月，至隨訪日PFS為21個(gè)月。病例2為多線治療失敗、BV及移植后復(fù)發(fā)的患者，對(duì)于這種患者目前尚無有效方案可選，PD-1單克隆抗體提供了一種不良反應(yīng)輕微，治療效果卻非常顯著的選擇，因治療周期較短，已經(jīng)取得明顯的緩解，需要跟進(jìn)治療及觀察是否能取得CR。病例3為復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤，僅治療3周期就幾乎取得CR，無不良反應(yīng)，相比于傳統(tǒng)的大劑量化療方案，治療周期短，不良反應(yīng)輕微，耐受性好，同樣因治療周期短，需要跟進(jìn)治療及觀察是否能取得CR。

因考慮患者的經(jīng)濟(jì)問題，本研究使用較低劑量PD-1單克隆抗體(2 mg/kg，3周1次)，3例患者整體反應(yīng)率100%，幾乎無不良反應(yīng)。而以上已報(bào)道的研究中使用的劑量分別是：3 mg/kg、2周1次，10 mg/kg、2周1次，300 mg、3周1次，反應(yīng)率為65%～87%，患者的不良反應(yīng)較多。CHAN等[15]報(bào)道了5例r/r cHL在使用較低劑量pembrolizumab(100 mg，3周1次)時(shí)獲得100%的整體反應(yīng)率，其中4例經(jīng)多線化療及BV治療失敗的cHL患者平均用藥在495 mg獲得CR，中位治療周期為16(14～25)個(gè)周期，ORR為100%(CR 80%，PR 20%)，PFS達(dá)18個(gè)月(9～18個(gè)月)，僅有1例患者出現(xiàn)了1級(jí)不良反應(yīng)腹瀉及濕疹，證實(shí)低劑量的PD-1單克隆抗體在低成本及低不良反應(yīng)的情況下獲得很好的治療作用。

霍奇金淋巴瘤特有的HRS細(xì)胞上PD-L1、PD-L2的基因表達(dá)增強(qiáng)，介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，PD-1單克隆抗體在r/r cHL中的治療反應(yīng)率高，耐受性好。少數(shù)研究也證實(shí)低劑量的PD-1單克隆抗體治療效果更好，且不良反應(yīng)更少，從經(jīng)濟(jì)和治療效果上考慮，低劑量PD-1單克隆抗體可作為r/r cHL的一種選擇。