地西他濱聯(lián)合CAG方案對AML老年患者免疫指標和不良反應(yīng)的影響

沈 磊，夏瑞祥

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，合肥 230032)

地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在促進腫瘤細胞分化與凋亡中發(fā)揮著顯著的作用[1]。阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子(CAG)化療方案是治療急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的重要方法之一，但因老年患者骨髓造血功能低下且耐受能力較差等原因，單用CAG化療方案難以有效提高老年AML患者的治療效果，同時其繼發(fā)感染的發(fā)生率較高，對老年患者預(yù)后的影響較大[2-4]。近年來，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案在臨床治療AML患者中發(fā)揮著重要的作用[5-6]，但其應(yīng)用于老年患者的研究報道相對較少。為此，本研究將本院94例老年AML患者作為研究對象，分析地西他濱聯(lián)合CAG方案對其細胞免疫、體液免疫指標及不良反應(yīng)的影響，旨在為臨床上有效提高老年AML患者的臨床療效提供一定的指導(dǎo)意義。

表1 兩組患者臨床基本情況的比較

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2015年6月至2017年6月94例老年AML患者作為研究對象，均采用骨髓穿刺后證實為AML，均符合《血液病診斷與療效標準》中有關(guān)AML的診斷和分型標準[7]。將94例患者分為對照組(51例)及聯(lián)合組(43例)。本次研究內(nèi)容已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，且94例患者及家屬均自愿簽署知情同意書。納入標準：(1)初診患者，既往未行任何化療治療；(2)年齡大于或等于60歲；(3)AML的MICM分型為M1、M2、M4、M5及M6的患者；(4)具備完整的臨床資料。排除標準：(1)既往行地西他濱、CAG方案治療的患者；(2)年齡小于60歲；(3)過敏體質(zhì)、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致耐受性較差的患者；(4)伴有心腦血管疾??；(5)伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?6)伴有肝腎功能不全、肺部感染的患者；(7)伴有精神性疾?。?8)中途放棄治療或臨床資料不完整的患者。兩組患者在性別比、年齡、MICM分型及血常規(guī)檢查等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具備可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1對照組 單用CAG化療方案，(1)給予阿糖胞苷進行皮下注射，10 mg·m-2·d-1，每隔12小時注射1次，第1～14天；(2)給予阿克拉霉素進行靜脈注射，20 mg·次-1·d-1，1次/d，第1～7天；(3)給予粒細胞集落刺激因子進行皮下注射，100 g/m2，1次/天，第1～14天；若患者白細胞計數(shù)超過20×109/L時，則停止用藥。

1.2.2聯(lián)合組 行地西他濱+CAG化療方案，地西他濱15 mg·m-2·d-1，第1～3天，CAG化療方法與對照組患者相同；化療期間給予保肝、止吐和營養(yǎng)支持等對癥治療；若患者血紅蛋白低于60 g/L時，使用紅細胞懸液；血小板低于20×109/L時，則給予促血小板生成素、單采血小板進行注射。

1.3觀察指標 (1)細胞免疫：通過全自動流式細胞分析儀及其配套試劑(購自德國Partec公司，型號為CyFlow)對兩組患者治療前、后細胞免疫指標CD4+、CD3+、CD8+、CD4+CD8+T細胞的變化情況進行檢測；(2)體液免疫：采用免疫速率比濁法檢測兩組患者治療前、后體液免疫指標IgA、IgG、IgM的變化情況；(3)記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染及肝功能損傷等;(4)統(tǒng)計兩組患者1、3、5年的生存率、無事件生存期(EFS)、無病生存期(DFS)。

1.4療效的評價標準 根據(jù)《血液病診斷與療效標準》[7]中有關(guān)AML臨床療效的評價標準，分為：(1)完全緩解(CR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征徹底消失，骨髓象原始粒細胞比例低于5%，血常規(guī)血小板及中性粒細胞恢復(fù)至正常范圍；(2)部分緩解(PR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征顯著緩解，骨髓象原始粒細胞比例為5%～20%，血常規(guī)血小板及中性粒細胞與正常水平接近；(3)未緩解(NR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征未見改善甚至加重，骨髓象及血常規(guī)檢查未達CR、PR的標準。其中，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果的比較 統(tǒng)計結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率(76.74%)顯著高于對照組(54.90%)(χ2=10.95，P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療效果的比較[n(%)]

2.2兩組患者治療前、后細胞免疫指標的比較 兩組治療前細胞免疫指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但兩組治療后細胞免疫指標均顯著低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后各指標較對照組均顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前、后細胞免疫指標的比較

a:P<0.05,與同組治療前比較

表4 兩組患者治療前、后體液免疫指標的比較

a:P<0.05,與同組治療前比較

表5 兩組患者生存率、生存期的比較

2.3兩組患者治療前、后體液免疫指標的比較 兩組治療前體液免疫指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后體液免疫指標均顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后體液免疫指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患者化療期間均未發(fā)生死亡事件。對照組患者發(fā)生骨髓抑制43例、胃腸道反應(yīng)17例、繼發(fā)感染32例、肝功能損傷12例，聯(lián)合組分別為39、16、29、10例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.75、0.69、0.35、0.72，均P>0.05)。

2.5兩組患者生存率、生存期的比較 聯(lián)合組1年生存率、3年生存率顯著高于對照組(P<0.05)，而5年生存率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組經(jīng)治療后的EFS、DFS較對照組明顯延長(P<0.05)，見表5。

3 討 論

老年AML患者因其特殊的生物學(xué)特性及疾病本身的復(fù)雜性使得老年患者臨床療效較差，且緩解持續(xù)時間較短。目前，CAG化療方案在AML患者中的應(yīng)用較廣，但其臨床療效仍有待進一步提高。此外，伴隨著年齡的增長，老年患者身體各方面功能明顯減弱，其耐受能力低下，對化療藥物的靈敏度較低，同時因其骨髓抑制程度較高，特別是其免疫功能低下，給予化療藥物治療時容易引起免疫抑制，使得繼發(fā)感染的風(fēng)險較高，部分病例因難以有效控制感染而導(dǎo)致在化療過程中死亡[8]。

CAG與地西他濱聯(lián)合治療是近年來治療老年AML患者的新型手段。此創(chuàng)新方案的提出與AML患者多種抑癌基因存在異常甲基化如HIC-1、ER及P15等存在密切聯(lián)系[9]。此外，腫瘤細胞的進一步發(fā)展及分化與抑癌基因的異常甲基化使得抗癌作用低下存在密切聯(lián)系，而化療藥物治療AML患者總有效率低亦可能與之相關(guān)[10]。本次研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率(76.74%)顯著高于對照組(54.90%)，與既往研究報道一致[11]?？紤]地西他濱增強CAG方案療效的機制可能為：地西他濱屬于去甲基化藥物，其主要活性成分是脫氧胞苷類似物，可發(fā)揮雙向作用，高濃度可抑制細胞毒性作用，低濃度可促進細胞分化，具有較高的抗腫瘤活性[12]；另外，地西他濱作為脫氧胞苷類似物之一，其能夠不可逆地結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，因此發(fā)揮阻滯基因甲基化的效果，還能阻斷腫瘤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，重啟細胞的衰老凋亡系統(tǒng)，進一步激活抑癌基因，增強化療藥物的抗腫瘤功效[13]。既往研究報道指出，地西他濱在高濃度時具有細胞毒作用，能夠利用摻入機制對腫瘤細胞DNA的合成產(chǎn)生阻滯作用，進而引起腫瘤細胞的死亡；但地西他濱在低濃度時的去甲基化作用可將異常甲基化的抑癌基因恢復(fù)正常，故在促進腫瘤細胞分化、凋亡中起到顯著的作用。此外，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案能夠提高阿糖腺苷的細胞毒作用[14-15]。多項研究報道指出[16-18]，AML患者治療后細胞免疫指標明顯降低，而外周血調(diào)節(jié)性T細胞的水平顯著上升，表明AML患者處在免疫抑制狀態(tài)；AML患者采取化療藥物治療雖能夠有效殺傷白血病細胞，但亦會引起免疫細胞的損傷，使得患者的免疫功能減弱[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后細胞免疫指標均顯著低于治療前，且聯(lián)合組治療后各指標較對照組均顯著降低，與既往研究報道一致[19-20]。結(jié)果提示，相比單用CAG化療方案，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案會引起老年AML患者免疫功能的衰弱。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后體液免疫指標均顯著低于同組治療前，治療后兩組間體液免疫指標比較無明顯差異。結(jié)果表明，單用CAG或地西他濱聯(lián)合CAG化療方案均對老年AML患者體液免疫存在一定的阻滯作用，但聯(lián)合用藥方案并不會引起抑制體液免疫作用的增加。考慮原因可能為：地西他濱可引起Foxp3 mRNA表達水平的顯著升高，進而建立穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細胞系，同時能夠誘導(dǎo)CD4+CD25+T細胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞，進而間接地發(fā)揮阻滯免疫應(yīng)答的效果[21-22]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案并不會增加老年AML患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。但本研究需增加病例數(shù)以進一步探討地西他濱聯(lián)合CAG化療方案的安全性。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案可有效提高老年AML患者的臨床療效，但其對細胞免疫功能的阻滯作用較單用CAG方案者明顯增大。