不同時(shí)機(jī)啟動(dòng)腎臟替代治療對(duì)急性腎損傷患者預(yù)后影響的Meta分析

聶丹陽(yáng)，唐忠平，王河焱，方 麗，王迪芬

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽(yáng) 550004；2.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 550002；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng) 550004)

急性腎損傷(AKI)是危重患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。根據(jù)2012年全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定的AKI標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)界對(duì)多個(gè)國(guó)家ICU中并發(fā)AKI的概率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示發(fā)病率高達(dá)50%，且病死率較非AKI患者明顯增高[1-4]。腎臟替代治療(RRT)是AKI治療的基石，其方式、透析劑量、抗凝劑及緊急啟動(dòng)RRT的時(shí)機(jī)已有較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[5]，但對(duì)于沒(méi)有合并危及生命的并發(fā)癥的患者，是否應(yīng)該提前實(shí)施RRT進(jìn)行干預(yù)仍存在爭(zhēng)議[6-12]。早期啟動(dòng)RRT治療可更好地控制液體平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，去除尿毒癥毒素，預(yù)防代謝性腦病等并發(fā)癥[13]；但同時(shí)也增加了RRT相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率，如導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，抗凝導(dǎo)致的出血，有益成分的丟失及低磷血癥等，最終導(dǎo)致病死率升高[14]。因此，筆者對(duì)與之相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的Meta分析，以明確早期行RRT能否提高AKI患者的生存率及改善預(yù)后，為臨床醫(yī)療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索PubMed/Medline、Embase及Cochrane Library臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心3個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文獻(xiàn)(起止時(shí)間：2000年1月至2018年1月)，檢索詞為:acute kidney injury，AKI，renal replacement therapy，RRT，hemodialysis，hemopurification，HDF，hemofiltration，dialysis，timing，initiation，start，early。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)回顧性研究；(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(3)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)，以及綜述、系統(tǒng)分析、病例報(bào)道、信件、二次文獻(xiàn)或疑似二次文獻(xiàn)；(4)沒(méi)有明確比較病死率、ICU住院時(shí)間或者腎功能恢復(fù)情況。

1.3數(shù)據(jù)提取 提取的數(shù)據(jù)包括基本特征：作者名稱(chēng)，出版年份，國(guó)家，研究設(shè)計(jì)，病例數(shù)，隨訪時(shí)間，平均年齡，男女比例，“早期RRT”和“晚期RRT”的定義， RRT模式，急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分，序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分，血肌酐，血尿素氮，24 h尿量等。主要觀察結(jié)果：病死率(包括早期病死率和總病死率)；次要觀察結(jié)果：ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、腎功能恢復(fù)概率。

1.4質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 該研究納入的文獻(xiàn)均為RCT研究，以Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，主要從選擇(包括隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏)、實(shí)施(包括對(duì)研究者和受試者施盲)、測(cè)量(研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià))、隨訪(結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性)、報(bào)道(選擇性報(bào)道研究結(jié)果)及其他(其他偏倚來(lái)源)6個(gè)方面，總計(jì)7個(gè)條目對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)每個(gè)條目依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)則做出“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”和“不清楚”的判定結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 國(guó)際協(xié)作組織提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，定量變量資料使用MD及95%CI表示；二分類(lèi)變量使用OR及95%CI表示。對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；當(dāng)I2>50%時(shí)，提示有明顯異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。整合結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到1 993篇文章，通過(guò)篩選流程(圖1) ，最終共納入6篇文獻(xiàn)[15-20]，納入病例1 298例。文獻(xiàn)內(nèi)容涉及地區(qū)包括加拿大、法國(guó)、印度、荷蘭，全部為英文文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

SOFA評(píng)分：序貫器官衰竭評(píng)分

表2 納入研究的早期RRT組和晚期RRT組定義

BUN：血清尿素氮；SCr：血清肌酐；K：血清鉀離子

圖2 納入RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.2納入研究特征 所有納入研究的基本特征見(jiàn)表1。在這些研究中，有5項(xiàng)研究是多中心的研究[15,17-20]，一項(xiàng)是單中心研究[16]。其中一項(xiàng)研究的研究對(duì)象為心臟手術(shù)后患者[17]，其余5個(gè)研究對(duì)象為混合患者。各研究間早期組和晚期組患者基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。6項(xiàng)研究均以出現(xiàn)危及生命并發(fā)癥(包括氮質(zhì)血癥、少尿、肺水腫、高鉀血癥和頑固性代謝性酸中毒)需緊急啟動(dòng)RRT為晚期組，見(jiàn)表2。

2.3偏倚分析結(jié)果 5項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏，均為低風(fēng)險(xiǎn)；均未采用盲法，為高風(fēng)險(xiǎn)；測(cè)量、隨訪、報(bào)道均為低風(fēng)險(xiǎn)(圖2)?？傮w而言，納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。鑒于本研究?jī)H納入6項(xiàng)研究，尚未達(dá)到保持較高檢驗(yàn)效能所需要的最低文獻(xiàn)數(shù)量(n=17)，因此并未對(duì)研究進(jìn)行有關(guān)發(fā)表偏倚的評(píng)估。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總病死率 5個(gè)研究[15-18，20]提供了總病死率的數(shù)據(jù)，共1 222例患者。早期RRT 組41.9% (255/608)，晚期RRT 39.6%(243/614) 的患者最終死亡。經(jīng)檢測(cè)納入研究的異質(zhì)性較小(I2=1%，P=0．40)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示早期RRT組與晚期RRT組總死亡風(fēng)險(xiǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.44)，見(jiàn)圖3。

2.4.2早期病死率 4個(gè)研究[15,18-20]提供了28 d病死率的數(shù)據(jù)，1個(gè)研究[17]提供了30 d病死率數(shù)據(jù)，共1 090例患者。早期RRT 組39.0%(212/543)，晚期RRT 組38.9%(213/547) 的患者早期死亡。經(jīng)檢測(cè)納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果提示早期RRT組與晚期RRT組的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.00，95%CI:0.78～1.28，P=1.00)，見(jiàn)圖4。

圖3 提前啟動(dòng)RRT對(duì)AKI患者總病死率的Meta分析

圖4 提前啟動(dòng)RRT對(duì)AKI患者28 d病死率的Meta分析

圖5 提前啟動(dòng)RRT對(duì)AKI患者ICU住院時(shí)間的Meta分析

圖6 提前啟動(dòng)RRT對(duì)AKI患者腎功能恢復(fù)的Meta分析

2.4.3ICU住院時(shí)間 4個(gè)研究[15，17-18，20]提供了生存者的ICU住院時(shí)間數(shù)據(jù)，共584例患者。由于納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0．70)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，早期RRT組與晚期RRT組存活患者的ICU住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.52,95%CI:-2.60～1.56，P=0.63)，見(jiàn)圖5。

2.4.4腎功能恢復(fù) 5個(gè)研究[15-18,20]均以不需要長(zhǎng)期規(guī)律透析治療為腎功能恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，提供了生存者腎功能恢復(fù)的數(shù)據(jù)，共718例患者。早期RRT組97.4%(337/346)，晚期RRT組95.7%(356/372)的患者最終腎功能恢復(fù)，不需要長(zhǎng)期腎臟替代治療。因納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0．49) ，采用固定效應(yīng)模型行分析，結(jié)果顯示，早期RRT組與晚期RRT組腎功能恢復(fù)概率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.56，95%CI：0.72～3.39，P=0.26)，見(jiàn)圖6。

3 討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，體外循環(huán)技術(shù)的革新，抗凝技術(shù)的完善及高質(zhì)量的濾器出現(xiàn)，RRT近年來(lái)更廣泛地應(yīng)用于治療并發(fā)AKI的危重癥患者。但RRT實(shí)施的最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)定論，是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。4項(xiàng)Meta分析提示，早期行RRT可能會(huì)降低AKI患者的病死率，然而這些研究的數(shù)據(jù)大部分來(lái)自觀察性研究，可能存在偏差分配和證據(jù)質(zhì)量不足，影響結(jié)論的可靠性[21-24]：(1)觀察性研究早期RRT組患者的病情較輕；(2)有一部分患者可避免RRT治療，自行恢復(fù)腎功能。例如在AKIKI研究中，晚期RRT組中高達(dá)49%的患者避免了RRT[20]。這兩者都可以解釋觀察性研究中早期RRT組預(yù)后較好的原因。因此，啟動(dòng)RRT的最佳時(shí)機(jī)不能從觀察性研究中準(zhǔn)確獲得。

本研究納入6個(gè)RCT研究，其中5個(gè)RCT研究為10年內(nèi)的研究，累計(jì)1 298例患者。AKI的診斷均采用當(dāng)時(shí)的國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)，晚期RRT組均以并發(fā)危及生命的并發(fā)癥時(shí)緊急啟動(dòng)RRT為標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，本研究發(fā)現(xiàn)早期RRT與晚期RRT相比，其早期病死率和總病死率均比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，兩組患者的ICU住院時(shí)間和腎功能恢復(fù)概率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果提示，可能提前啟動(dòng)RRT不能改善預(yù)后，使患者獲益。

與之前有關(guān)RRT時(shí)機(jī)的Meta分析相比，本研究有以下4個(gè)特點(diǎn)，增加了結(jié)果的可靠性：(1)本研究使用標(biāo)準(zhǔn)的Cochrane協(xié)議，納入了質(zhì)量較高的RCT研究，并且有5個(gè)研究為10年內(nèi)的研究。(2)納入的6個(gè)研究早期RRT組和晚期RRT組分組依據(jù)基本一致，均以并發(fā)危及生命并發(fā)癥為晚期RRT組，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的異質(zhì)性很小。(3)Meta顯示總病死率、早期病死率、ICU住院時(shí)間及腎臟功能恢復(fù)概率的I2值均小于5%，提示基本無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。(4)本研究結(jié)果和大部分對(duì)RCT研究進(jìn)行的Meta分析結(jié)果一致[25]。

同時(shí)，本研究也存在著局限性。(1)原發(fā)病的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、手術(shù)后并發(fā)癥和RRT啟動(dòng)前的液體平衡等混雜因素均可影響預(yù)后，本研究納入的RCT設(shè)計(jì)上均沒(méi)有明確區(qū)分上述因素。(2)本研究沒(méi)有找到影響病死率的其他因素的更多證據(jù)，因此不能由這一單一介入的結(jié)果來(lái)得出相關(guān)的結(jié)論。(3)對(duì)于一個(gè)納入6篇文獻(xiàn)的研究，可能存在著難以估計(jì)的發(fā)表偏倚。(4)大部分納入的研究，臨床治療的決策來(lái)自不同地域的臨床醫(yī)生，增加了研究的異質(zhì)性和結(jié)果的偏差。

2016年分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的AKIKI和發(fā)表于《JAMA》雜志的ELAIN研究得出了截然不同的結(jié)論：ELAIN研究支持早期RRT治療，而AKIKI研究卻沒(méi)有觀察到早期RRT的優(yōu)勢(shì)[20]。仔細(xì)閱讀這兩篇研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)研究關(guān)于“早期”和“晚期”定義不同，ELAIN的晚期組相當(dāng)于AKIKI的早期組；同時(shí)它們的研究對(duì)象存在很大的差異，ELAIN的對(duì)象為外科術(shù)后并發(fā)AKI的患者，而AKIKI的研究對(duì)象為所有AKI患者，無(wú)論什么病因。因此，得出這樣的結(jié)果可能并不矛盾，相反提供了很好的思路：影響AKI預(yù)后的因素很多，不同的病因、并發(fā)癥，甚至AKI所處的不同病理階段，其RRT最佳時(shí)機(jī)均可能存在著巨大的差異[26]。

基于上述分析，目前尚缺乏確切的證據(jù)證實(shí)提前啟動(dòng)RRT可改善AKI患者的預(yù)后。結(jié)合第17屆ADQI國(guó)際會(huì)議共識(shí)“引進(jìn)精準(zhǔn)RRT”，本課題組為即將開(kāi)展的研究提出3點(diǎn)建議：(1)納入研究對(duì)象盡可能為特定病因，如膿毒癥或者外科手術(shù)后患者，避免混合人群;(2)統(tǒng)一定義早期和晚期RRT時(shí)間，可以促進(jìn)達(dá)成可靠的結(jié)論;(3)研究的終點(diǎn)結(jié)果和RRT的相關(guān)參數(shù)，應(yīng)盡可能一致。

綜上所述，對(duì)ICU中沒(méi)有合并危及生命并發(fā)癥的AKI患者，提前啟動(dòng)RRT可能不能改善早期及遠(yuǎn)期病死率，不能縮短CIU住院時(shí)間，也不能減少遠(yuǎn)期RRT依賴(lài)，提高腎功能恢復(fù)的概率。由于本研究存在上述局限性，結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。同時(shí)需要更精準(zhǔn)、更合理的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這一結(jié)果。