140例慢性髓系白血病患者治療概況及用藥依從性分析*

潘成云，李艷菊，李夢醒，何 玲，張 燕，曹淑云，王 燕，章亞明，王季石

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550001)

慢性髓系白血病(CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，90%～95%的患者存在費(fèi)城染色體t(9;22)(q34;q11)產(chǎn)生BCR/ABL融合基因，該融合基因使酪氨酸激酶活性異常增強(qiáng)，大量底物磷酸化，并激活下游信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，凋亡受阻。CML臨床上分為慢性期、加速期和急變期。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在臨床上的廣泛應(yīng)用，使絕大多數(shù)CML慢性期患者實(shí)現(xiàn)長期生存，可明顯改善生存質(zhì)量，但仍有部分患者不能從目前的治療中獲益[1]。本研究通過收集本院住院及門診CML患者的資料，回顧性分析其治療概況及用藥依從情況，旨在為改進(jìn)治療模式、提高治療療效提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)患者知情同意后，收集2014年1月至2017年12月就診于本院血液科的140例CML患者的資料。應(yīng)用間接熒光原位雜交(FISH)或RT-PCR技術(shù)檢測患者BCR-ABL融合基因均為陽性。CML患者的診斷、分期及治療療效評價(jià)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。

1.2方法

1.2.1治療反應(yīng) 完全血液學(xué)緩解(CHR)：外周血白細(xì)胞(WBC)<10×109/L，血小板(PLT)<450×109/L，白細(xì)胞分類正常，無原幼粒細(xì)胞，無髓外白血病浸潤；上述條件持續(xù)4周以上。完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)：費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞為0。主要分子學(xué)緩解(MMR)：BCR/ABL融合基因比值較基線下降大于或等于3個(gè)對數(shù)級。完全分子學(xué)緩解(CMR)：RT-PCR檢測BCR/ABL融合基因?yàn)殛幮浴?/p>

1.2.2療效分析及依從性 總生存(OS)時(shí)間指自接受治療開始，至患者死亡或隨訪終止。無事件生存(EFS)時(shí)間指自接受治療開始，至疾病進(jìn)展為加速期或急變期，發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā)或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，任何原因?qū)е碌腡KI停藥、死亡或隨訪終止等事件發(fā)生日期為止；無病生存(DFS)時(shí)間指從治療獲得完全緩解到疾病復(fù)發(fā)或死亡或最后1次隨訪。服藥依從性：患者完全按醫(yī)囑治療為依從性良好；治療過程中發(fā)生自行停藥或減低藥量為依從性不佳。通過門診隨訪與電話隨訪方式對患者進(jìn)行調(diào)研。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 確診CML患者140例，1例因個(gè)人原因未接受任何治療，1例確診后因發(fā)生腫瘤溶解、多器官功能衰竭而死亡。最終納入患者138例，初診時(shí)慢性期135例(97.8%)，加速期3例(2.2%)。其中男85例(61.6%)，女53例(38.4%)，中位年齡44(11～87)歲，中位隨訪時(shí)間32(3.0～185.0)個(gè)月，見表1。

2.2治療概況 隨訪的138例患者，39例(28.3%)接受羥基脲或羥基脲聯(lián)合干擾素治療(非TKI組)，99例(71.7%)接受TKI(TKI組)。TKI組患者中，10例(10.1%)在接受TKI之前曾接受過非TKI治療，中位時(shí)間9.7(0.5～48.0月)個(gè)月。TKI組與非TKI組相比，性別、年齡、脾大程度、骨髓原始細(xì)胞、WBC、血紅蛋白(HB)、PLT、EUTOS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組方案治療過程中，分別有26例(26.3%)和22例(56.4%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.676，P=0.001)。

治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展的48例患者，19例(39.6%)進(jìn)展為加速期，29例(60.4%)轉(zhuǎn)為急變期，其中急性髓系白血病變19例(65.5%)，急性淋巴細(xì)胞白血病變10例(34.5%)。加速期患者接受TKI、TKI加量或更換TKI治療。急變期患者中，7例(24.1%)放棄治療，2例(6.9%)接受單藥TKI治療，20例(69.0%)接受TKI聯(lián)合化療，其中7例進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。所有接受治療的急變期患者(22例)隨訪至截止日期時(shí)，9例(40.9%)因多器官功能衰竭、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡，13例(59.1%)生存。生存的患者中，疾病緩解為5例(38.5%)，未緩解7例(53.8%)，緩解后復(fù)發(fā)1例(7.7%)。進(jìn)一步分析進(jìn)展期患者ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變情況，48例患者中，13例(27.1%)點(diǎn)突變陽性，包括F317V/I/C/L 1例，Y253H 1例，H396R 1例，E255K/V 5例，T315I 5例。

表1 CML患者臨床資料

a:Fisher確切概率法

2.3療效評價(jià) 接受隨訪的138例患者，治療總的CHR率為87.0%，CCyR、MMR及CMR率分別為60.9%、53.6%、41.3%，CMR均為TKI組患者。TKI組與非TKI組相比，CHR率分別為90.9%和76.9%(χ2=4.825，P=0.028)。兩組累計(jì)總的CCyR率分別為74.7%和25.6%，MMR率分別為69.7%和12.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.326、36.394，P<0.01)。進(jìn)一步比較兩組的長期生存，3年的OS率分別為93.0%和87.2%(P=0.321)，累計(jì)EFS率分別為54.8%和23.9%(P=0.001)；累計(jì)DFS率分別為68.2%和36.7%(P=0.021)，見圖1～3。

圖1 TKI組和非TKI組治療OS曲線

圖2 TKI組和非TKI組治療EFS曲線

圖3 TKI組和非TKI組治療DFS曲線

2.4用藥依從情況 對治療依從情況進(jìn)行進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，138例患者中，完全按醫(yī)囑治療者共109例(79.0%)為依從性良好組，治療過程中出現(xiàn)自行停藥或減低藥量者共29例(21.0%)為依從性不佳組。兩組治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展的概率分別為25.7%(28例)和69.0%(20例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.912，P<0.01)。在患者自行停藥或減低藥量原因方面，19例(65.5%)為個(gè)人因素，包括經(jīng)濟(jì)條件差、對疾病的認(rèn)識程度不足，自覺癥狀好轉(zhuǎn)；5例(17.2%)為治療過程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少；4例(13.8%)為非血液學(xué)不良反應(yīng)；1例(3.4%)為BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)陰。

2.5依從性對臨床療效影響 進(jìn)一步比較依從性良好組與依從性不佳組患者的治療反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組CHR率分別為89.0%和79.3%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.893，P=0.169)，累計(jì)總的CCyR率分別為67.9%和37.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.691，P=0.003)；MMR率分別為59.6%和31.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.533，P=0.006)。隨訪至截止日期時(shí)，兩組3年的OS率分別為91.8%和85.9%(P=0.111)，累計(jì)EFS率分別為52.5%和23.0%(P=0.001)；累計(jì)DFS率為65.5%和35.4%(P=0.002)，見圖4～6。

圖4 依從性良好組與依從性不佳組治療OS曲線

圖5 依從性良好組與依從性不佳組治療EFS曲線

圖6 依從性良好組與依從性不佳組治療DFS曲線

3 討 論

TKI的出現(xiàn)使CML長期療效取得了革命性的進(jìn)展。自上市以來，大宗數(shù)據(jù)表明TKI治療CML的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于以羥基脲、干擾素為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)治療方案[3]。盡管如此，部分患者在治療過程中仍然可能出現(xiàn)耐藥或不耐受情況，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，長期生存率顯著下降，其進(jìn)展與發(fā)生額外的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，新的基因突變及用藥依從性差等因素密切相關(guān)[4-5]。

本研究發(fā)現(xiàn)本院目前仍有部分患者接受傳統(tǒng)非TKI治療，該類患者在治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展的比例明顯高于TKI組，且治療的CCyR、MMR率低，均未獲得CMR，具有更短的EFS及DFS。與文獻(xiàn)[3]報(bào)道相一致。但本研究TKI治療療效與LARSON等[6]的報(bào)道相比，累計(jì)CCyR、MMR、CMR率及長期生存率稍低，分析其原因可能與部分患者在接受TKI之前曾接受羥基脲、干擾素使得TKI治療與診斷日期間隔時(shí)間長，以及治療過程中可能存在用藥依從性差相關(guān)。提示臨床醫(yī)生在日常的診療工作中應(yīng)積極指導(dǎo)CML患者盡早接受TKI，并強(qiáng)調(diào)TKI長期規(guī)律治療的重要性。

CML治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展往往提示療效欠佳，盡管通過轉(zhuǎn)換TKI或TKI聯(lián)合化療能夠使部分患者再次獲得緩解，但大部分患者仍然很快出現(xiàn)疾病進(jìn)展，導(dǎo)致病情惡化[7]。JIANG等[8]的研究顯示，與單藥TKI相比，異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)明顯改善急變期患者的長期生存(4年總生存率46.7%vs. 9.7%，P<0.01)。目前普遍認(rèn)為，allo-HSCT仍然是CML進(jìn)展期患者獲得長期生存的優(yōu)選方案[9]。本研究中，進(jìn)展期患者多選擇TKI聯(lián)合化療或單藥TKI，只有少部分患者橋接異基因造血干細(xì)胞移植，甚至有部分進(jìn)展期患者直接放棄治療，提示本研究CML進(jìn)展期患者接受規(guī)范治療比例低下，治療概況不容樂觀，這可能與個(gè)人經(jīng)濟(jì)情況、治療依從性及對疾病的認(rèn)識程度等因素相關(guān)。

分析CML患者治療療效欠佳因素，ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變可能是重要原因之一，其在治療失敗或進(jìn)展期患者中的發(fā)生率占40%～50%[9]，這類患者治療預(yù)后較差，尤其是T315I突變患者[10]。本研究進(jìn)展期患者的ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變發(fā)生率低于文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道，這可能是因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)較少，未能對該類患者作長期療效分析，還需在后期進(jìn)一步的研究中深入討論。

除ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變外，用藥依從性差是導(dǎo)致CML患者療效欠佳的另一重要因素。用藥依從性差不僅影響臨床治療療效、增加不良反應(yīng)概率、誘導(dǎo)耐藥發(fā)生，還可能降低醫(yī)療資源利用效率及增加費(fèi)用支出。GANESAN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，依從性好和依從性差患者5年EFS率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，依從性差患者在任何時(shí)候都不太可能獲得CCyR。使用2代TKI的患者在治療過程中發(fā)生減量或停藥對治療反應(yīng)率和存活率的影響最小[12]。本研究基于臨床療效的基礎(chǔ)上對患者的治療依從情況進(jìn)行進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示依從性不佳患者在治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展的概率明顯高于依從性良好患者，依從性良好者具有更高的CCyR、MMR、DFS率及更長的EFS，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道相一致，這提示用藥依從性對CML的治療和預(yù)后具有重要意義。BACCARANI[14]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)的藥物劑量依從性可能比初始高劑量的伊馬替尼治療更重要，患者的管理是治療獲得成功的關(guān)鍵[15]。由此，良好的治療依從性是改善CML臨床療效、獲得長期生存的重要因素。研究顯示，提倡CML慢病管理模式，通過開展醫(yī)患交流會(huì)、建立醫(yī)患溝通電子網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等方式來提高患者對疾病的認(rèn)識程度并改善治療依從性可能是CML獲得長期生存的有效干預(yù)措施。

綜上所述，TKI是CML患者獲得深度分子學(xué)反應(yīng)及長期生存不可替代的首選藥物，臨床醫(yī)生應(yīng)積極指導(dǎo)CML患者早期應(yīng)用TKI并向其強(qiáng)調(diào)TKI治療的必要性。而用藥依從性與CML的治療預(yù)后密切相關(guān)，提高患者的用藥依從性、促進(jìn)規(guī)范治療是改善CML臨床療效、獲得長期生存的重要手段。