食品接觸材料及制品非有意添加物風(fēng)險評估與監(jiān)管

王 芳，劉 曙，*，沈康俊，陳水娟，趙 潔，張 凱

(1.上海出入境檢驗檢疫局工業(yè)品與原材料檢測技術(shù)中心，上海 200135; 2.杭州華測瑞歐科技有限公司，杭州311121)

0 前言

食品接觸材料及制品化學(xué)物質(zhì)遷移影響產(chǎn)品質(zhì)量，危害消費者健康，受到各國政府、學(xué)者的廣泛關(guān)注[1-3]。食品接觸材料及制品生產(chǎn)過程中有意添加的化學(xué)物質(zhì) (intentionally added substance，簡稱IAS)，如起始物、單體、添加劑等，由于來源清晰、結(jié)構(gòu)明確，各國政府一般通過技術(shù)法規(guī)靶向管控其遷移風(fēng)險，如我國食品安全國家標準GB 4806.6—2016[4]規(guī)定了食品接觸用塑料樹脂單體及其他起始物的特定遷移限量、特定遷移總量限量、最大殘留量，GB 9685—2016[5]規(guī)定了食品接觸材料及制品用添加劑的使用原則、允許使用的添加劑品種、使用范圍、最大使用量、特定遷移量或最大殘留量、特定遷移總量限量。食品接觸材料及制品中非有意添加物(NIAS)，如原輔材料帶入的雜質(zhì)，生產(chǎn)、經(jīng)營和使用等過程中的分解產(chǎn)物、污染物以及殘留的反應(yīng)中間產(chǎn)物，由于成分復(fù)雜、結(jié)構(gòu)未知、數(shù)量龐大、對食品安全的影響更為隱蔽和難以預(yù)測，給食品接觸材料及制品的安全評估和合規(guī)管理帶來巨大挑戰(zhàn)[6-7]。

歐盟是最早提出NIAS概念的地區(qū)，要求食品接觸材料終產(chǎn)品所產(chǎn)生的健康風(fēng)險應(yīng)由制造商根據(jù)國際公認的風(fēng)險評估原則進行科學(xué)評估，由于在授權(quán)清單中不可能考慮到所有的非有意添加物，在得到充分風(fēng)險評估的情況下，非有意添加物可以允許存在于終產(chǎn)品，但不包括在授權(quán)清單中[8]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，簡稱FDA)在食品接觸物質(zhì)通告申報中，要求申請者提供生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生雜質(zhì)的理化特性及遷移水平，評估生產(chǎn)工藝中主要雜質(zhì)的風(fēng)險[9]。我國近年來修訂的一系列食品接觸材料食品安全國家標準整體框架上借鑒了歐盟食品接觸材料法規(guī)的做法，如GB 4806.1—2016[10]提出NIAS概念，規(guī)定食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)對NIAS進行控制的主體責(zé)任地位，要求遷移到食品中的量不應(yīng)危害人體健康，不應(yīng)造成食品成分、結(jié)構(gòu)或色香味等性質(zhì)改變，不對食品產(chǎn)生技術(shù)功能。然而，我國目前尚沒有出臺食品接觸材料及制品NIAS風(fēng)險評估的指導(dǎo)性文件，業(yè)界對NIAS的評估方法仍然未達成統(tǒng)一的共識。本文論述了NIAS的來源，對比分析了中歐美對NIAS的監(jiān)管要求及評估方法，基于當(dāng)前化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險評估的基礎(chǔ)，總結(jié)了食品接觸材料及制品中NIAS的風(fēng)險評估方法，為我國食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)對NIAS的管理和控制提供參考借鑒。

1 NIAS來源

1.1 原輔材料帶入的雜質(zhì)

原輔材料帶入的雜質(zhì)一直是食品接觸材料及制品安全管理關(guān)注的焦點，包括原輔材料生產(chǎn)過程中使用的單體殘留，以及原輔材料合成過程的反應(yīng)副產(chǎn)物等。以塑料為例，塑料材料是由單體和其他反應(yīng)起始物通過化學(xué)反應(yīng)聚而成，那么生產(chǎn)單體的原料可能是非有意添加物。如：雙酚A是合成聚碳酸酯塑料的單體，但是合成雙酚A的起始物質(zhì)丙酮和苯酚仍可能作為雜質(zhì)存在于聚碳酸酯塑料中[11]；陶瓷制品是以黏土為主要原料經(jīng)過粉碎混煉、成型和煅燒制得，黏土原料中含有的鉻、錳、鉛等重金屬雜質(zhì)也就屬于陶瓷制品的非有意添加物[12]；塑料著色劑在合成過程中可能形成的多氯聯(lián)苯、芳香胺等雜質(zhì)，屬于塑料制品的非有意添加物[13]。塑料制品原輔料中帶入的非有意添加物見表1。

1.2 殘留的反應(yīng)中間產(chǎn)物

殘留的反應(yīng)中間產(chǎn)物也稱反應(yīng)副產(chǎn)物，通常指食品接觸材料及制品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的預(yù)期主要產(chǎn)物之外的其他物質(zhì)。食品接觸容器通常由幾種不同的材料構(gòu)成，副產(chǎn)物既可能在起始物的生產(chǎn)中就已存在，也可能在后續(xù)食品接觸材料近一步的加工過程中出現(xiàn)。對于一些成熟的生產(chǎn)工藝，其主要的副產(chǎn)物已被大家所熟知，比如聚氨酯粘合劑膠合的復(fù)合膜，殘余的異氰酸與水分反應(yīng)生成初級芳香胺[18]。環(huán)氧涂層生產(chǎn)過程中，可能會生成雙酚A二縮水甘油醚衍生物(BADGE)[19]。諸如此類的NIAS比較容易監(jiān)管，有些甚至通過改變生產(chǎn)工藝參數(shù)即可減少。但是，對于聚合反應(yīng)形成的低聚物則較難確定其結(jié)構(gòu)和含量，因此低聚物的風(fēng)險評估極具挑戰(zhàn)。

1.3 生產(chǎn)、經(jīng)營和使用過程中的分解產(chǎn)物

食品接觸制品在長期的使用條件下，其組成結(jié)構(gòu)物質(zhì)及添加劑物質(zhì)會逐漸發(fā)生化學(xué)變化，可能分解成不同物質(zhì)。熱處理、輻射、光照或者接觸食品的過程中，都會加速這個化學(xué)反應(yīng)進程[18]。如UV/EB油墨的光引發(fā)劑會發(fā)生分解，產(chǎn)生2 - 異丙基噻噸酮、二苯甲酮；偶氮二異丁腈是聚合反應(yīng)中常用的引發(fā)劑，加熱條件時可產(chǎn)生四甲基丁二腈。

1.4 生產(chǎn)、經(jīng)營和使用過程中的污染物

食品接觸制品中的污染物來源眾多，在生產(chǎn)、加工、運輸、儲存和使用的任何環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生，比如生產(chǎn)流程中產(chǎn)生的，或者是前一次生產(chǎn)中的化學(xué)殘留物質(zhì)、環(huán)境污染物等。另外一些污染物源頭是來自于原材料或成品的運輸或儲存。大致可以分為兩類。

(1)加工過程中的污染物。如儲存、運輸中的潤滑劑，殘留的清洗劑等。與其他污染物相反，這些NIAS身份比較容易鑒別出來，但含量通常是未知的。

(2)未知的環(huán)境污染物。這種NIAS往往是偶然沾染在原料或制品上的，物質(zhì)身份及含量均難以確定。各國為了減少環(huán)境污染物，制定了相應(yīng)的良好生產(chǎn)規(guī)范，如，在中國需要遵守GB 31603—2015《食品接觸材料及制品生產(chǎn)通用衛(wèi)生規(guī)范》[29]，在歐盟需要符合(EC) No 2023/2006[30]食品接觸材料生產(chǎn)GMP；在美國，食品及食品包裝生產(chǎn)均需要遵守21CFR Part 110。因此除了選取合適的起始物質(zhì)和工藝條件，在FCMs生產(chǎn)，加工，分銷的各個環(huán)節(jié)，GMP是保證穩(wěn)定生產(chǎn)環(huán)境的主要工具。

2 中歐美對NIAS的監(jiān)管要求

2.1 中國食品接觸材料法規(guī)對NIAS的監(jiān)管要求

2016年11月18日，國家衛(wèi)生計生委食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布GB 4806.1—2016《食品安全國家標準食品接觸材料及制品通用安全要求》等53項食品安全國家標準[31]，進一步提升了我國食品接觸材料及制品法規(guī)水平。GB 4806.1—2016首次提出了非有意添加物的定義，規(guī)定食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)對NIAS進行控制的主體責(zé)任地位，要求遷移到食品中的量不應(yīng)危害人體健康，不應(yīng)造成食品成分、結(jié)構(gòu)或色香味等性質(zhì)改變，不對食品產(chǎn)生技術(shù)功能。然而，我國目前尚沒有出臺食品接觸材料及制品NIAS風(fēng)險評估的指導(dǎo)性文件，業(yè)界對NIAS的評估方法仍然未達成統(tǒng)一的共識。

2.2 歐盟食品接觸材料法規(guī)對NIAS的監(jiān)管要求

歐盟食品接觸用塑料法規(guī)EU 10/2011除了第3款中給出NIAS定義外，在前言中亦有NIAS的具體表述：用于制造塑料材料或制品的原料可能含有雜質(zhì)，且這些雜質(zhì)來源于反應(yīng)副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，并非故意添加的。由于這些雜質(zhì)跟食品接觸材料及制品的安全相關(guān)，因此應(yīng)將考慮其安全風(fēng)險。鑒于歐洲食品安全局(EFSA)評估過相對分子質(zhì)量大于1000Da的大分子不會被胃腸道吸收，歐盟法規(guī)中所指的NIAS一般是相對分子質(zhì)量小于1000Da的小分子物質(zhì)[8]。然而，EU 10/2011中不可能列出所有的反應(yīng)產(chǎn)物或降解物雜質(zhì)，因此，它們允許存在于材料或制品中，但卻不再列入正面清單中。盡管如此，NIAS必須遵守歐盟EC 1935/2004[32]法規(guī)第3條的通用安全要求，不得危害人類健康，不得對食品產(chǎn)生技術(shù)功能，不得給食品帶來感官變化，并且終產(chǎn)品材料所產(chǎn)生的任何潛在健康風(fēng)險應(yīng)由制造商根據(jù)國際公認的風(fēng)險評估原則進行科學(xué)評估?；跉W盟食品接觸材料法規(guī)的相關(guān)要求，歐盟相關(guān)行業(yè)協(xié)會、組織及個人制定了相關(guān)的評估方法，如歐洲塑料協(xié)會依據(jù)EU 10/2011第19款關(guān)于NIAS的評估要求，制定了一套簡單易操作的NIAS評估流程；歐洲國際生命科學(xué)學(xué)會包裝材料工作組于2015年發(fā)布《食品接觸材料及物品中的非有意添加物(NIAS)風(fēng)險評估實踐指南》[11]；Koster S[33]等介紹了一種科學(xué)的且實用的食品接觸材料中低暴露水平的未知物質(zhì)的安全評估方法。這種復(fù)雜的混合物安全評估方法使人們能夠區(qū)分毒理學(xué)相關(guān)的物質(zhì)與低風(fēng)險的物質(zhì)，并使之集中在具有潛在健康風(fēng)險的物質(zhì)上。

2.3 美國食品接觸材料法規(guī)對NIAS的監(jiān)管要求

美國食品接觸用塑料材料及制品的管理主要依據(jù)《聯(lián)邦規(guī)章法典》第21章[34](21chart，Code of Federal Regulation，簡稱21CFR)以及美國FDA制定的《符合性政策指南》(compliance policy Guides，簡稱CPG)[35]，其中21CFR中的part 174-189中批準了各類常用的食品接觸材料的物質(zhì)，如紙和紙板、膠黏劑和涂料、塑料、橡膠聚合物樹脂等，法規(guī)中并未提到非有意添加物的概念。但是在申請新物質(zhì)授權(quán)，也就是申請FCN通告[9]時，申請者需要提供生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生雜質(zhì)的理化特性，遷移水平、毒理資料等方面數(shù)據(jù)以評估其安全性。這些資料的準備需要符合FDA發(fā)布的《化學(xué)指南》[36]和《毒理學(xué)指南》[37]。在FCN的最終授權(quán)中，只會授權(quán)食品接觸物質(zhì)(FCS)，過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)將不會提及。由于FCN只針對申請者生效，這樣就能保證針對每一個授權(quán)的FCS，其生產(chǎn)工藝和過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)都經(jīng)過了安全評估。

3 NIAS風(fēng)險評估

3.1 法規(guī)安全限值

NIAS的產(chǎn)生往往與食品接觸物質(zhì)的生產(chǎn)工藝相關(guān)，有些NIAS根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗即可預(yù)測其存在，因此法規(guī)中便將這類NIAS與授權(quán)的物質(zhì)一起監(jiān)管。比如EU 10/2011附件1中，氯代碘甲烷允許作為添加劑用在塑料中，但規(guī)定雜質(zhì)氯氟甲烷的占該物質(zhì)的含量不得超過1 mg/kg。對于著色劑而言，一些無機顏料中通常會含有鉛、鎘等重金屬，而某些有機顏料，在合成過程中通常會形成多氯聯(lián)苯，致癌物質(zhì)芳香胺等。這些物質(zhì)通過遷移進入食品，進而在人體內(nèi)蓄積。因此法規(guī)中會嚴格控制這些雜質(zhì)的遷移量。例如，中國食品接觸材料用添加劑標準中列出了116種著色劑，均對重金屬雜質(zhì)和其他雜質(zhì)規(guī)定了限制要求[34]。銻≤0.05 %；砷≤0.01 %；鋇≤0.01 %；鎘≤0.01 %；鉻(VI)≤0.1 %；鉛≤0.01 %；汞≤0.005 %；硒≤0.01 %；多氯聯(lián)苯≤0.002 5 %，芳香族伯胺(以苯胺計)≤0.05 %。對于法規(guī)中已經(jīng)給出特定遷移量等限制的NIAS物質(zhì)，官方已經(jīng)基于該物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)及其膳食暴露量設(shè)置了相應(yīng)的限制值。因此，對于這類物質(zhì)只需要符合法規(guī)的要求，NIAS對人類健康的危害風(fēng)險便在可控范圍內(nèi)。

3.2 傳統(tǒng)風(fēng)險評估

3.2.1 收集NIAS信息

由于NIAS的出現(xiàn)與食品接觸材料成分關(guān)系密切，因此在鑒定NIAS身份信息前，需要明確食品接觸材料的成分、用途、預(yù)期的使用時間、溫度、可能的污染源等；其次供應(yīng)鏈上相關(guān)物質(zhì)信息的傳遞和交流對于終產(chǎn)品NIAS的預(yù)測和鑒定是十分重要的，通過隨附的符合性聲明文件中提供的信息，預(yù)測可能會生成NIAS。最后，對于難以預(yù)測的非有意添加物，可以通過不同的檢測手段進行非靶向分析篩選，例如頂空固相微萃取 - 氣相色譜 - 質(zhì)譜檢測揮發(fā)性物質(zhì)，氣相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜探測半揮發(fā)性物質(zhì)，液相色譜 - 飛行時間質(zhì)譜探測非揮發(fā)性和極性化合物，電感耦合等離子體質(zhì)譜探測重金屬元素等。

3.2.2 評估化學(xué)物質(zhì)危害

在確認了NIAS的身份信息后，需要評估該物質(zhì)對人體健康可能造成的不良影響，即確定某個物質(zhì)的安全劑量。根據(jù)傳統(tǒng)的假設(shè)，在這個劑量水平之下，該物質(zhì)預(yù)期不會對人體健康造成傷害(劑量反映評估或危害表征)[38]。對于大多數(shù)常見的化學(xué)物質(zhì)，EFSA或者FDA會公布相關(guān)的健康指南，或者每日耐受量(tolerable daily intake，簡稱TDI)數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)可以用作安全限值，如果無法獲取這些數(shù)據(jù)，可以從經(jīng)過科學(xué)評估過的文獻或者動物毒理學(xué)研究報告中獲取。

3.2.3 暴露評估

暴露評估是風(fēng)險評估的重要組成部分，通常需要調(diào)查不同包裝材料的市場份額和消費數(shù)據(jù)，獲取化學(xué)物質(zhì)遷移進食品中的量，人均日常膳食消耗量，最終計算得到NIAS物質(zhì)的每日人均攝入量(EDI, Estimated Daily Intake)。

3.2.4 風(fēng)險表征

在上述3個步驟收集的信息下，將估算的暴露量(EDI)與安全閾值(TDI)進行比對；當(dāng)NIAS在人類日常膳食暴露量低于TDI，那么則認為NIAS給人類健康造成的風(fēng)險就是可控的。反之，若高于安全限值，則風(fēng)險不可控。

3.3 毒理學(xué)關(guān)注閾值

傳統(tǒng)食品接觸材料和制品安全評價模式的特點是圍繞材料中所遷移出的特定物質(zhì)開展危害分析、暴露評估、風(fēng)險表征等一系列工作。其中危害識別和劑量反應(yīng)關(guān)系評定需要根據(jù)化合物的毒性實驗獲得，然而，對于許多已知的非有意添加物質(zhì)，目前仍然缺乏足夠的毒理學(xué)信息導(dǎo)致不能進行充分評估。這時毒理學(xué)關(guān)注閾值(threshold of toxicological concern，簡稱TTC)便是一種新的風(fēng)險評估工具，它建立了人類對化學(xué)品的最低暴露水平，當(dāng)某一化學(xué)品在人體暴露低于該劑量時，可以認為該化學(xué)品對人類健康的危害較低[39]。對于評估毒性未知且膳食含量非常低的物質(zhì)，它是一種有用的工具。根據(jù)TTC方法，可通過化學(xué)品結(jié)構(gòu)以及類似結(jié)構(gòu)的化學(xué)品的已知毒性來確定未知的化學(xué)品暴露的安全水平[40]。1995年美國FDA首次使用這種方法來建立對0.5 ppb以下的物質(zhì)進行調(diào)節(jié)的閾值，低于這個閾值的物質(zhì)不受食品添加劑法規(guī)和程序的限制。EFSA成立了一個TTC工作組，研究TTC方法在化妝品、食品接觸材料等方面安全評估的適用性。一般而言，基于化學(xué)物質(zhì)較低的暴露水平，使用TTC方法評估化學(xué)物質(zhì)所引起的人類健康風(fēng)險是可以接受的。

TTC方法按照Kroes[39]等建立的決策樹方法，將化學(xué)物質(zhì)分為Cramer Ⅰ、Cramer Ⅱ和 Cramer Ⅲ類。Cramer Ⅰ類結(jié)構(gòu)是具有簡單的化學(xué)結(jié)構(gòu)且存在明確代謝途徑的物質(zhì)，其經(jīng)口毒性低其安全閾值為30 μg/kg BW；Cramer Ⅱ類結(jié)構(gòu)物質(zhì)毒性介于Cramer Ⅰ和 Cramer Ⅲ之間，安全閾值為9 μg/kg BW；Cramer Ⅲ類物質(zhì)毒性最強，可能提示具有顯著的毒性或含有反應(yīng)性官能團，因此安全閾值最低，為1.5 μg/kg BW。通常為了保證消費者的健康安全，我們可以選擇Cramer Ⅲ這個閾值作為NIAS的通用安全閾值進行初篩，然后再根據(jù)初篩結(jié)果進一步進行評估。值得注意的是TTC方法并不適用于所有化學(xué)物質(zhì)，比如毒理學(xué)高關(guān)注度物質(zhì)：高潛能致癌物(黃曲霉毒素樣化學(xué)物、氧偶氮類化學(xué)物、N - 亞硝基化學(xué)物)，此外無機物、金屬、蛋白質(zhì)、已知或預(yù)知具有生物蓄積性的物質(zhì)、不溶解的納米材料、放射性物質(zhì)、可能具有局部效應(yīng)的物質(zhì)[41]也不適用于TTC方法評估。

4 建議

4.1 建立快速篩查和評估程序

食品接觸材料及制品中包含著大量未知身份和數(shù)量的NIAS，識別和量化所有這些NIAS是非常困難且不切實際，從安全的角度來看亦沒有必要?；谀壳暗脑u估手段，我們可以將收集到的NIAS物質(zhì)信息，進行初步篩查，對于已經(jīng)列入法規(guī)中的物質(zhì)，控制其不要超過法規(guī)的限制；對于法規(guī)未許可使用的物質(zhì)，按照傳統(tǒng)的風(fēng)險評估方法進行評定。然而傳統(tǒng)的風(fēng)險評估很大程度上依賴于劑量反應(yīng)關(guān)系的建立，劑量反應(yīng)關(guān)系則需要大量的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，這可能需要消耗大量的時間和金錢。因此對于缺乏充分毒理學(xué)信息且暴露量很低的NIAS物質(zhì)，TTC可以作為替代方法進行評估。這三種評估方法相互補充，相輔相成，為食品接觸材料中的NIAS評估建立起一個快速篩查和評估程序，從而為企業(yè)和監(jiān)管部門提供了安全評估的科學(xué)依據(jù)。

4.2 制定我國食品接觸材料及制品NIAS風(fēng)險評估指南

GB 4806.1—2016《食品安全國家標準食品接觸材料及制品通用安全要求》3.5條款要求，食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品中的非有意添加物質(zhì)進行控制，使其遷移到食品中的量符合該標準3.1和3.2的要求。雖然生產(chǎn)企業(yè)對食品接觸材料及制品非有意添加物質(zhì)的風(fēng)險評估負有主體責(zé)任，但由于我國當(dāng)前沒有出臺食品接觸材料及制品非有意添加物質(zhì)風(fēng)險評估的指南文件，且當(dāng)前食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)能力差距懸殊的現(xiàn)狀，實際上企業(yè)開展NIAS風(fēng)險評估的可操作性存在一定難度。同時，對于政府監(jiān)管部門，由于缺乏具體的指南文件，對食品接觸材料及制品生產(chǎn)企業(yè)合規(guī)性的審查也存在一定難度。因此，制定我國食品接觸材料及制品NIAS風(fēng)險評估指南，支撐GB 4806.1—2016的有效實施，將是我國食品接觸材料及制品法規(guī)體系的有效補充。