大腦中動脈深穿支孤立性梗死進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損的危險因素分析

侯明月， 趙子慧， 宋貴軍

進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損(progressive motor deficits，PMD)是進(jìn)展性腦梗死的表現(xiàn)形式之一，強(qiáng)調(diào)局灶性運(yùn)動功能的惡化，最終可能進(jìn)展為嚴(yán)重殘疾，導(dǎo)致患者的預(yù)后不良[1]。研究表明，由穿支動脈閉塞所致的皮質(zhì)下梗死是引起PMD的主要卒中類型，約有20%～30%的孤立性皮質(zhì)下梗死患者在發(fā)病后出現(xiàn)PMD，其中最常見病變在大腦中動脈深穿支[2]。與此同時，有研究顯示，發(fā)病時NIHSS評分、高血壓和糖尿病史、血脂、同型半胱氨酸、發(fā)熱和炎癥因子、纖維蛋白原等臨床和生化指標(biāo)都可能預(yù)測PMD的發(fā)生[3～10]，近年來，研究顯示腦梗死影像學(xué)特征，可能是PMD發(fā)生的有力預(yù)測因素[11,12]。故本實驗擬通過比較PMD組和非PMD組大腦中動脈深穿支孤立性梗死的臨床特點、生化指標(biāo)以及影像學(xué)特征等差異，探討PMD發(fā)生的預(yù)測因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究前瞻性地連續(xù)收集2017年6月-2018年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院部收治的大腦中動脈深穿支供血區(qū)腦梗死患者，共185例。符合入選條件：(1)年齡18～85歲；(2)急性起病，癥狀發(fā)生后72 h內(nèi)收治入院，存在神經(jīng)功能缺損癥狀；(3)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014年制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》；(4)均經(jīng)頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)證實為大腦中動脈深穿支供血區(qū)孤立性梗死灶；(5)排除有嚴(yán)重癡呆或精神疾病患者；皮質(zhì)梗死、分水嶺梗死、大面積腦梗死和DWI提示急性多發(fā)性腦梗死患者；既往卒中遺留明顯神經(jīng)功能缺損患者；存在心源性腦栓塞、出血性卒中、顱內(nèi)感染及占位性病變患者；伴有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟功能衰竭、帕金森病或帕金森綜合征患者；起病時伴有意識障礙或病情進(jìn)展后出現(xiàn)意識障礙的患者；伴有皮質(zhì)缺損癥狀，如失語、失用、偏身忽視、視野缺損等患者。入組患者均按照規(guī)范化治療方案，予抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)治療；對于施行rt-PA溶栓的患者，24 h后復(fù)查頭部CT未見出血后予以規(guī)范化治療。PMD定義為缺血性卒中發(fā)病后5 d內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Score,NIHSS)評分中運(yùn)動項目評分增加≥2分，且持續(xù)時間至少24 h[13]。將患者分為兩組，PMD組53例，非PMD組132例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 詳細(xì)記錄患者年齡、性別、BMI指數(shù)、既往TIA/卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、入院時收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)水平、血脂異常、既往用藥史、發(fā)病至入院時間、是否行rt-PA溶栓治療、住院天數(shù),患者入院后第1～5天和第7天同一時間，由同一名對患者資料不了解的受規(guī)范化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師重復(fù)進(jìn)行NIHSS評分并記錄。對入組患者依據(jù)CCS分型標(biāo)準(zhǔn)劃分卒中病因亞型[14]。

1.2.2 生化資料 詳細(xì)記錄入院后血脂(總膽固醇、甘油三酯、LDL-C)、同型半胱氨酸、血常規(guī)(白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù))、血凝常規(guī)(PT、APTT、INR、纖維蛋白原)、尿素氮。

1.2.3 影像學(xué)資料 所有患者在知情同意的情況下于入院后行頸部血管彩超檢查，記錄顱外段血管動脈粥樣硬化情況；入院7 d內(nèi)完成1.5T磁共振檢查，檢查序列包括T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)、彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)，記錄患者梗死部位、梗死區(qū)直徑、梗死累及層數(shù)、梗死體積、顱內(nèi)動脈狹窄情況、腦白質(zhì)病變情況。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) PMD診斷標(biāo)準(zhǔn)：缺血性卒中發(fā)病后5 d內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Score,NIHSS)評分中的運(yùn)動項目評分增加≥2分，且持續(xù)時間至少24 h[13]。顱外段頸動脈粥樣硬化評估：將彩色超聲診斷儀器的探頭頻率調(diào)整為7～14 MHz，充分暴露受檢者頸部，利用超聲探頭觀察顱外段動脈直徑、狹窄程度和內(nèi)膜厚度等情況，并記錄檢查所得數(shù)據(jù)。動脈粥樣硬化陰性：彩超未見明顯異?；颊?；動脈粥樣硬化陽性：提示存在均質(zhì)和/或不均質(zhì)斑塊患者；均質(zhì)斑塊：指提示均勻一致的低回聲、等回聲或強(qiáng)回聲信號；不均質(zhì)斑塊：斑塊內(nèi)回聲不均勻，大于20%。梗死灶評估：(1)梗死部位劃分：根據(jù)頭部DWI影像梗死灶分布特點定義放射冠“后部”。分型方法：在包括放射冠在內(nèi)的所有軸位DWI影像中，自上而下選取第二個層面，在側(cè)腦室前角和后角各畫一條切線，并根據(jù)這兩條線之間的中線將放射冠分為前半部和后半部。后部：鄰近側(cè)腦室旁的放射冠病變一半以上位于后半部(見圖1、2)，其他歸為“非后部”梗死(見圖3)[15]；(2)梗死層數(shù)：定義為DWI上可見到梗死灶的層數(shù)，以評估病變的垂直延伸；(3)梗死體積：參考多田公式計算梗死灶體積=a、b、c 0.5 層厚。a=DWI最大梗死面積層面的最長直徑(cm)；b=DWI最大梗死面積層面與最長直徑垂直的最長橫徑(cm)；c=DWI梗死層數(shù)；層厚=5 mm。顱內(nèi)動脈狹窄評估：依據(jù)頭部MRA影像，主要評價病灶側(cè)及病灶對側(cè)頸內(nèi)動脈海綿竇段和床突上段、大腦中動脈M1段、大腦前動脈A1、A2段、大腦后動脈P1、P2段、椎動脈和基底動脈。狹窄率計算方法：(Da-Db)/Da 100%,Da取正常血管直徑，選取該動脈狹窄近端正常動脈最寬處測量；Db代表狹窄處直徑。血管狹窄率>50%定義為血管狹窄[16]；腦白質(zhì)病變分級：采用Fazekas分級標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)頭部MRI的T1和T2序列圖像：T2加權(quán)圖像高信號，而T1加權(quán)圖像上不存在低信號被認(rèn)為是腦白質(zhì)損害的表現(xiàn)。根據(jù)T2加權(quán)圖像分為腦室旁高信號和深部腦白質(zhì)高信號，腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：鉛筆樣薄層改變；2分：呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則信號，向深部延伸。深部白質(zhì)高信號評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：點狀病變?nèi)诤希?分：大片融合病灶。分別記分后相加計算總分，劃分4級：0級：0分；1級：1～2分；2級：3～4分；3級：5～6分。將0級和1級歸為輕度腦白質(zhì)病變；2級和3級歸為重度腦白質(zhì)病變[17]。

1.2.5 設(shè)備參數(shù) (1)頸部血管彩超：超聲診斷儀器探頭頻率范圍為7～14 MHz；(2)磁共振成像：應(yīng)用1.5T HDXT GE美國通用磁共振儀完成頭部MRI檢查，項目包括垂直腦干軸位常規(guī)自旋回波序列T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)和彌散加權(quán)成像(DWI)，完成磁共振血管造影(MRA)。掃描序列參數(shù)如下：(1)T1WI：重復(fù)時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)：2500/24 ms，層厚：6 mm，視野：240 mm×240 mm，激勵次數(shù)：2次；T2WI：TR/TE：4000/102 ms，層厚：6mm，視野：240 mm×240 mm，激勵次數(shù)：2 次；DWI：TR：4800，層厚：5 mm，彌散方式：3-Scan Trace，b值：0/1 000，至少包括腦橋自頭端至尾端3個解剖層面。

2 結(jié) 果

2.1 進(jìn)展組與非進(jìn)展組一般臨床資料及實驗室指標(biāo)對比分析 共納入185例大腦中動脈深穿支孤立性梗死患者，其中53例(28.6%)發(fā)生進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損(PMD組)，122例未發(fā)生進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損。將兩組患者的人口學(xué)特征、臨床和實驗室資料進(jìn)行單因素分析提示，女性、既往腦梗死/TIA病史、發(fā)病到入院的時間短、平均住院天數(shù)長、出院時NIHSS評分高、總膽固醇和纖維蛋白原指標(biāo)高的梗死患者PMD陽性發(fā)生率較高，比較差異有統(tǒng)計性(P<0.05)；而年齡、BMI指數(shù)、初始NIHSS評分和初始的血壓水平等其他卒中危險因素在兩組間無顯著性差異，本研究的結(jié)果提示溶栓并不能顯著降低PMD的發(fā)生(見表1)。

2.2 進(jìn)展組與非進(jìn)展組影像學(xué)資料對比分析 PMD組患者后部梗死比例高達(dá)93.8%，顯著高于對照組(74.7%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；梗死灶的最大直徑PMD組大于對照組(P=0.022)，同時PMD組病灶累及層數(shù)明顯多于非PMD組(P=0.002)；對于梗死的體積，兩組間更具有顯著的差異，PMD組體積中位數(shù)為166.94，而非PMD組體積中位數(shù)為65.36，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩組中均有超過半數(shù)的患者存在動脈粥樣硬化病變，但PMD組患者比例更高(PMD組79.2%，非PMD組64.1%，P=0.02)；本次納入研究的患者有38例經(jīng)頭部MRA證實存在動脈狹窄，其中PMD組有8例存在椎-基底動脈狹窄，明顯高于對照組(P<0.001)，其他動脈狹窄兩組間比較，無顯著差異；根據(jù)Fazekas分級結(jié)果所示，兩組患者輕度白質(zhì)病變發(fā)生率無明顯差異，但非PMD組重度腦白質(zhì)病變的發(fā)生率更高，差異有顯著性(P=0.03)(見表2)。

2.3 多因素回歸分析 以PMD陽性作為因變量進(jìn)行多因素的逐步Logistic回歸分析，將可能的影響因素作為自變量納入模型，結(jié)果顯示，既往腦梗死/TIA病史、發(fā)病到入院的時間短、后部梗死、梗死體積大、有動脈粥樣硬化以及有椎-基底動脈狹窄是PMD發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)(見表3)。

注：NIHSS:美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；*P<0.05

注：*P<0.05

表3 進(jìn)展組危險因素單因素與多因素對比分析

注：CI：置信區(qū)間；*P<0.05

3 討 論

大腦中動脈深穿支腦梗死是一組臨床上常見的卒中類型，其主要累及的范圍包括殼核、蒼白球外側(cè)部、尾狀核頭部、內(nèi)囊前肢、內(nèi)囊上部和側(cè)腦室旁的放射冠區(qū)[15]。該類型梗死發(fā)病時往往臨床癥狀輕微，臨床上不易引起重視，但一些患者在發(fā)病3～5 d內(nèi)病情逐漸進(jìn)展達(dá)到高峰，造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，其中進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損(PMD)最為常見。我們的研究中，28.6%的大腦中動脈深穿支梗死患者表現(xiàn)為進(jìn)展性運(yùn)動功能缺損。這一比例與之前的研究基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，位于后部的梗死和梗死的體積與PMD的發(fā)生密切相關(guān)，是影響PMD發(fā)生的獨立危險因素。這與既往研究探討進(jìn)展性腦梗死與MRI影像學(xué)特征關(guān)系的結(jié)論一致。研究指出，肢體的運(yùn)動功能主要受皮質(zhì)脊髓束(CST)支配，皮質(zhì)脊髓束大部分起源于大腦中央前回和中央旁小葉前部的椎體細(xì)胞，下行至腦干和脊髓的交界處交叉到對側(cè)，形成椎體交叉，然后在對側(cè)脊髓中繼續(xù)走行止于脊髓前角細(xì)胞，支配運(yùn)動功能[18]，故可推測運(yùn)動功能缺損的嚴(yán)重程度主要取決于皮質(zhì)脊髓束的受累程度。Konishi等人利用頭部磁共振DTI技術(shù)追蹤皮質(zhì)脊髓束走行，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束在豆紋動脈供血區(qū)域只經(jīng)過其后上象限，即對應(yīng)放射冠區(qū)的后部[19]。故提示放射冠區(qū)后部發(fā)生梗死更容易導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙加重。Yamamoto等人的研究結(jié)果也提示：大腦中動脈深穿支近端梗死中，梗死部位越靠后，越容易發(fā)生PMD。此外，梗死的體積越大，越容易發(fā)生PMD。這也與Takase K等人的觀點一致。Takase K通過研究發(fā)現(xiàn)，豆紋動脈(LSA)供血區(qū)梗死灶面積>0.98 cm2是卒中進(jìn)展的重要獨立危險因素[2]，并分析梗死灶面積與LSA分支直徑大小有關(guān)，LSA外側(cè)支直徑較內(nèi)側(cè)支大，故外側(cè)支相應(yīng)部位的梗死灶體積更大，也更容易發(fā)生進(jìn)展。與此同時，我們猜測可能也與病變范圍損傷皮質(zhì)脊髓束的程度相關(guān)。國外研究表明，在腦梗死急性期時，梗死體積增加發(fā)生在皮質(zhì)脊髓束附近較其他部位更容易引起PMD[20]。缺血不耐受是腦梗死發(fā)生神經(jīng)功能惡化的主要機(jī)制，小面積梗死灶損傷到顱內(nèi)運(yùn)動神經(jīng)的關(guān)鍵區(qū)可能性小或者其缺血半暗帶范圍較小，發(fā)生PMD的概率低，而大面積梗死病灶由于其缺血程度重，范圍大，皮質(zhì)脊髓束及鄰近組織受累的可能性較大，進(jìn)而誘發(fā)或加重運(yùn)動功能缺損，造成PMD。

PMD組動脈粥樣硬化的發(fā)生率高于非PMD組，并且是PMD發(fā)生的獨立危險因素。在既往的研究中，深穿支梗死被認(rèn)為是由脂質(zhì)玻璃樣變性或深部小動脈纖維樣素樣壞死所致的一種小血管疾病。然而，越來越多的證據(jù)表明動脈粥樣硬化的形成過程，如微動脈粥樣斑塊的形成、梗死部位的血流動力學(xué)損害等對穿支動脈病有潛在的作用。有研究指出可能在深穿支動脈開口處附著有動脈粥樣硬化斑塊，引起狹窄或閉塞，并最終導(dǎo)致深穿支梗死[21]。同時有研究表明，發(fā)出穿支動脈的母動脈存在動脈粥樣硬化可導(dǎo)致體積更大的梗死灶。由此，我們可以推測，穿支動脈的動脈粥樣硬化性閉塞的栓子來源可能來自于侵犯穿支動脈口的母動脈粥樣硬化斑塊的脫落，而并非完全由血流動力學(xué)障礙引起的穿支動脈口的原位血栓造成。同時，動脈硬化可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，引起血腦屏障功能異常，一氧化氮和內(nèi)源性纖溶酶原激活劑等保護(hù)因子產(chǎn)生減少，引起缺血再灌注損傷也可能加速內(nèi)皮功能障礙[22]；此外，深穿支供血部位缺乏有效的側(cè)支循環(huán)，可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，加重腦組織損傷，導(dǎo)致PMD。

既往腦梗死/TIA病史的患者在發(fā)生大腦中動脈深穿支梗死后更容易出現(xiàn)病情的進(jìn)展，提示多次梗死引起中樞神經(jīng)組織反復(fù)損傷，可造成梗死灶范圍逐漸擴(kuò)大或梗死部位多發(fā)，從而造成累積性損傷，導(dǎo)致運(yùn)動功能缺損[23]。但是，有研究得出相反的結(jié)論提示既往腦梗死/TIA病史是神經(jīng)功能惡化的保護(hù)性因素。有國外研究指出，既往腦梗死/TIA病史與本次發(fā)病間隔的時間長短是決定因素。如兩次缺血間隔時間較短，則下一次發(fā)病會加重第一次的損傷，如果間隔時間較長則可激發(fā)體內(nèi)保護(hù)機(jī)制，即類似于一種缺血預(yù)處理，發(fā)生腦梗死后，病灶處的腦組織會促進(jìn)新的基因產(chǎn)物表達(dá)，細(xì)胞防御能力更加強(qiáng)化，激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[24]。本實驗可針對腦梗死/TIA病史的時間進(jìn)一步分層，探討PMD和腦梗死/TIA病史間隔時間的關(guān)系。

雖然先前的研究表明顱內(nèi)ICA或MCA狹窄或閉塞是神經(jīng)惡化的良好預(yù)測指標(biāo)，但我們并未發(fā)現(xiàn)PMD組中ICA和MCA狹窄的發(fā)生率很高。既往報道顯示，母動脈存在任何程度的狹窄都被認(rèn)為是深穿支梗死的重要原因，但我們納入研究存在動脈狹窄的患者少，而且在我們的研究中并沒有分析母動脈疾病的輕微程度與PMD發(fā)生的關(guān)系，因此可能低估了母動脈疾病對PMD的預(yù)測價值[25]。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)，存在椎-基底動脈狹窄的患者發(fā)生PMD的比例顯著增加，是PMD的獨立危險因素，這在以往的研究中未見報道。進(jìn)一步查閱相關(guān)文獻(xiàn)，既往國外病例報告中指出，表現(xiàn)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死的患者死后，經(jīng)過尸體顱內(nèi)的血管解剖發(fā)現(xiàn)，椎-基底動脈存在嚴(yán)重的狹窄，在頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎-基底動脈系統(tǒng)之間存在一個特殊的血管結(jié)構(gòu)，命名為永存的原始三叉動脈。該動脈的存在使得前循環(huán)和后循環(huán)的血流連通，后循環(huán)長期供血不足而依靠前循環(huán)血流通過原始三叉動脈分流代償，故當(dāng)患者腦血流出現(xiàn)急性變化時，前循環(huán)出現(xiàn)急性供血不足，導(dǎo)致缺血事件的發(fā)生[26]。但這種原始三叉動脈發(fā)生率低，且該試驗中動脈狹窄的患者并未完善腦血管造影術(shù)，故該機(jī)制不能充分解釋試驗結(jié)果，加之本研究納入的患者中有動脈狹窄的患者數(shù)量很小，存在椎-基底動脈狹窄的患者數(shù)量更少，故結(jié)果存在很大的偶然性，有待后續(xù)進(jìn)一步研究證實。

本研究顯示重度白質(zhì)病變的患者發(fā)生PMD的幾率降低，這與國內(nèi)一些學(xué)者得出的結(jié)論一致，分析可能與腦慢性缺血的小血管病變啟動了體內(nèi)的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。腦白質(zhì)病變代表腦組織慢性的血流低灌注改變，梗死前，腦組織處于慢性的低灌注狀態(tài)則可能模擬了缺血預(yù)處理機(jī)制，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，提高患者抵御下一次腦血管病的能力[27]。但一些國外的研究認(rèn)為腦白質(zhì)病變是腦小血管疾病的標(biāo)志，其病理實質(zhì)是小動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變，如狹窄、伸長、彎曲和自調(diào)節(jié)功能受損，發(fā)生缺血事件后腦組織代償能力下降，故在任何類型的腦卒中發(fā)病過程中，嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變可能都是病情進(jìn)展的預(yù)測因素[28]。此外，嚴(yán)重的白質(zhì)病變會造成梗死灶周圍的微循環(huán)紊亂，導(dǎo)致周圍的缺血半暗帶逐漸擴(kuò)大而引起病情的惡化。

本研究存在一定的局限性。大部分患者在PMD后未行重復(fù)MRI檢查，對于進(jìn)展后的影像學(xué)評估尚缺乏有力證據(jù)；本研究未采用彌散張量成像(DTI)技術(shù)對皮質(zhì)脊髓束纖維走行進(jìn)行追蹤研究，未來針對這方面深入研究，可能有助于確定錐體束損傷的程度和功能恢復(fù)；此外，本試驗樣本量較小，尤其是頸內(nèi)動脈和大腦中動脈狹窄患者人數(shù)較少，可能降低了大血管病變對于PMD的意義。

圖1、2為后部梗死軸位DWI圖像，圖1為包括放射冠在內(nèi)的第一個層面;圖2為第二個層面；圖3為“非后部”梗死軸位DWI圖像