牙周炎與阿爾茨海默病

袁越

老年癡呆癥（Dementia）是一種很可怕的疾病，病人雖然身板還算硬朗，但卻逐漸失去記憶力，嚴(yán)重的甚至連自己家人都不認(rèn)識(shí)了，最終變成一具活著的僵尸，給親朋好友們帶來(lái)了無(wú)盡的痛苦。

老年癡呆癥可以細(xì)分成很多不同的種類(lèi)，其中阿爾茨海默病占多數(shù)，平均可以占到患者總數(shù)的70%左右。阿爾茲海默病屬于醫(yī)學(xué)界著名的疑難雜癥，迄今為止尚無(wú)解藥，主要原因就在于此病的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，藥物研發(fā)者們無(wú)從下手。

不久前，一篇名為《牙周炎細(xì)菌導(dǎo)致阿爾茨海默病實(shí)錘！》的文章刷爆了朋友圈，文章稱(chēng)美國(guó)科學(xué)家發(fā)表了一篇論文，證明導(dǎo)致牙周炎的牙齦卟啉菌（Porphyromonas gingivalis）就是阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)?。因?yàn)檠乐苎壮３３霈F(xiàn)在不注意口腔衛(wèi)生的人群當(dāng)中，所以這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以簡(jiǎn)單地理解為“不刷牙就變傻”。

這個(gè)結(jié)論聽(tīng)上去似乎很荒謬，讓人懷疑是愚人節(jié)假新聞，但實(shí)際上真的確有其事。這篇論文發(fā)表在2019年1月23日出版的《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上，作者為舊金山一家小型生物技術(shù)公司的幾名科學(xué)家。這本雜志是著名的《科學(xué)》（Science）雜志的子刊，水準(zhǔn)毋庸置疑。這家公司則是專(zhuān)門(mén)為研發(fā)抗阿爾茨海默病藥物而成立的，創(chuàng)始人史蒂芬？多米尼（Stephen Dominy）博士早在1990年代就懷疑阿爾茨海默病有可能和傳染病有關(guān)。但他當(dāng)時(shí)關(guān)注的重點(diǎn)是病毒感染，后來(lái)他注意到牙周炎和阿爾茨海默病之間有某種關(guān)聯(lián)，遂把注意力轉(zhuǎn)移到了牙齦卟啉菌上。

問(wèn)題在于，此前人們普遍認(rèn)為大部分阿爾茨海默病患者都無(wú)法做到每天認(rèn)真刷牙，所以牙周炎是阿爾茨海默病的“果”而不是“因”。但多米尼博士不信邪，他分析了幾位患者的腦組織，從中發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉菌的DNA，他預(yù)感到這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)重要，便立即聯(lián)系了一位風(fēng)險(xiǎn)投資人，聯(lián)手成立了這家公司，投入重金研究牙周炎和阿爾茨海默病之間的關(guān)系。上面提到的那篇論文是該公司投下的第一枚重磅炸彈，被國(guó)內(nèi)外數(shù)家知名的科普雜志報(bào)道后迅速引爆了社交媒體圈。

那么，這個(gè)結(jié)論真的可靠嗎？那要看你從哪個(gè)角度來(lái)解讀它。傳統(tǒng)意見(jiàn)認(rèn)為，阿爾茨海默病和兩種蛋白質(zhì)（β-淀粉樣蛋白和tau蛋白）在腦組織內(nèi)部的不正常堆積有關(guān)，但針對(duì)這兩種蛋白質(zhì)的藥物研發(fā)全都失敗了，于是近年來(lái)不斷有人提出新的理論，試圖找到真正的病因。比如，有人認(rèn)為阿爾茨海默病本質(zhì)上是一種遺傳病，是人類(lèi)進(jìn)化出高級(jí)智慧的副產(chǎn)品;還有人認(rèn)為此病和免疫系統(tǒng)有關(guān)，是慢性炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的;甚至還有人據(jù)此推導(dǎo)出了一個(gè)與前文相反的結(jié)論，認(rèn)為此病源于現(xiàn)代人的生活環(huán)境太干凈了，導(dǎo)致過(guò)分活躍的免疫系統(tǒng)誤傷了神經(jīng)細(xì)胞！

所有這些新理論當(dāng)中，與感染有關(guān)的假說(shuō)占了大頭，所以牙周炎的出現(xiàn)并不奇怪。問(wèn)題是，目前被懷疑和阿爾茨海默病有關(guān)的病原體加起來(lái)有十幾種之多，從細(xì)菌到病毒都有，牙齦卟啉菌只是其中之一而已。

總的算下來(lái)，目前關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病原因至少有幾十種新假說(shuō)，每一種假說(shuō)都號(hào)稱(chēng)自己有充足的證據(jù)，可惜目前沒(méi)有一種假說(shuō)被主流科學(xué)界所公認(rèn)。就拿這篇論文來(lái)說(shuō)，雖然多米尼博士證明阿爾茨海默病人腦組織內(nèi)可以找到牙齦卟啉菌的DNA，但他并沒(méi)能證明這種病菌到底是引發(fā)疾病的原因，還是因?yàn)榛疾《鴮?dǎo)致這種病菌更容易入侵腦組織。

多米尼博士還在小鼠身上做了實(shí)驗(yàn)，想辦法讓實(shí)驗(yàn)小鼠患上牙周炎，之后果然在它們的腦組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉菌和β-淀粉樣蛋白的不正常堆積。但小鼠畢竟不是人，兩者之間并不能完全劃等號(hào)。

這項(xiàng)研究最有價(jià)值的地方是多米尼博士對(duì)阿爾茨海默病的分子機(jī)理的探討。他從患者腦組織中找到了牙齦卟啉菌分泌的牙齦蛋白酶，發(fā)現(xiàn)它能夠降解tau蛋白，而β-淀粉樣蛋白則是一種抗菌素，能夠阻止牙齦卟啉菌的繁殖和擴(kuò)散，所以他認(rèn)為這個(gè)病很可能是釋放到腦組織中的牙齦蛋白酶所引發(fā)的一連串應(yīng)激反應(yīng)。同樣，這個(gè)理論雖然聽(tīng)上去很有道理，但仍然缺乏過(guò)硬的證據(jù)，有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

既然如此，為什么那么多專(zhuān)業(yè)的科普媒體都宣稱(chēng)“實(shí)錘”了呢？原因就在于即使將來(lái)證明這個(gè)假說(shuō)錯(cuò)了，刷牙也對(duì)健康有天大的好處。無(wú)數(shù)研究證明，牙周炎會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)于心血管系統(tǒng)的健康有極大的危害，所以對(duì)于普通讀者來(lái)說(shuō)，無(wú)論這個(gè)假說(shuō)是對(duì)是錯(cuò)，如果能借機(jī)讓大家養(yǎng)成每天刷兩次牙的習(xí)慣，肯定是有好處的。

但是，對(duì)于制藥廠來(lái)說(shuō)，這種不確定性可就是一件大事了，因?yàn)槊恳粋€(gè)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)著一種新藥的研發(fā)思路，針對(duì)每一個(gè)思路的探索都是需要大筆金錢(qián)支撐的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在1998年～2017年，全世界各家研究機(jī)構(gòu)一共進(jìn)行了150次抗阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)，146次失敗，僅有4次成功完成III期臨床并最終上市。不過(guò)這4種藥都只能部分緩解病情，無(wú)法做到根治，所以也掙不到什么大錢(qián)。

如果按照目前新藥平均研發(fā)成本10億美元來(lái)計(jì)算，這可是筆天大的費(fèi)用，這就是為什么科學(xué)家們?cè)敢庠诿襟w上發(fā)聲，為自己的新發(fā)現(xiàn)造勢(shì)，希望能帶來(lái)投資。對(duì)于我們普通人來(lái)說(shuō)，這也未嘗不是一件好事，既然阿爾茨海默病那么難治，就應(yīng)該鼓勵(lì)資本家們放手一搏，沒(méi)準(zhǔn)真能找對(duì)靶點(diǎn)，造福人類(lèi)。要知道，類(lèi)似的事情此前并不是沒(méi)有發(fā)生過(guò)。胃潰瘍治了那么多年沒(méi)治好，最終證明是幽門(mén)螺桿菌搗的鬼，用抗生素就對(duì)了。宮頸癌一直很難預(yù)防，最終發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)资侨祟?lèi)乳頭瘤病毒，用疫苗就對(duì)了。

這兩個(gè)案例告訴我們，科學(xué)家們其實(shí)最希望某種慢性病的病因是病菌（毒）感染了，因?yàn)闊o(wú)論是細(xì)菌還是病毒，人類(lèi)都已經(jīng)掌握了對(duì)付它們的方法。就怕病因是基因本身出了毛病，像癌癥那樣，那就很難治了。