化療周期對(duì)?？颂婺嵋欢€(xiàn)化療耐藥的表皮生長(zhǎng)因子受體突變不明的非小細(xì)胞肺癌臨床療效分析

張 莉 易成鳳 何 源 李中亞 余河江 趙云峰

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的常見(jiàn)類(lèi)型，占肺癌比例的85%。其中，超過(guò)50%的患者病理類(lèi)型為非鱗狀細(xì)胞癌[1-3]。除此之外，60%～70%的患者一經(jīng)診斷即為晚期，大部分晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者已不適合手術(shù)和放療，對(duì)于這類(lèi)患者首選的治療方式為以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。一線(xiàn)化療失敗或疾病進(jìn)展的患者會(huì)選擇無(wú)交叉耐藥的二線(xiàn)化療方案。目前，對(duì)于二線(xiàn)化療治療失敗的非鱗NSCLC患者，一般情況下，再也沒(méi)有可以使用的有效化療藥物。因此，近年來(lái)生物靶向治療成為這類(lèi)患者治療的主要方式。然而，靶向治療基于基因突變,表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一[4]。51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，不吸煙患者比例高達(dá)60%[5]。研究表明，化療會(huì)導(dǎo)致EGFR-TKI靶向治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC效果減退。臨床上，有大量身體虛弱，器官功能衰竭的不能耐受基因篩查且化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，且EGFR-TKI靶向治療對(duì)于該類(lèi)患者的臨床療效大有不同[6]。本文對(duì)?？颂婺嶂委煵煌熤芷诘腅GFR突變不明且對(duì)一二線(xiàn)化療耐藥的非鱗NSCLC患者進(jìn)行臨床隨訪(fǎng)及評(píng)估。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2013年12月至2016年12月重慶市云陽(yáng)縣人民醫(yī)院的60例化療耐藥的進(jìn)展期非鱗NSCLC患者，其中男性12例，女性48例，吸煙者15例，不吸煙者45例，年齡42～74歲，中位年齡61.7歲。入組患者中病理診斷為腺癌的患者48例，大細(xì)胞或腺鱗癌的患者12例。其中根據(jù)TNM分期，Ⅲ期患者為11例，Ⅳ期患者為49例。PS評(píng)分為1的患者42例，PS評(píng)分為2的患者18例。42例患者化療療程≤6療程，18例患者化療療程>6療程。選擇標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18至75歲；②組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診非鱗NSCLC；③組織標(biāo)本不能探測(cè)EGFR突變類(lèi)型；④患者二線(xiàn)化療失敗(在治療中或治療后腫瘤復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移或不能耐受化療毒性反應(yīng)可被認(rèn)為治療失敗)?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

二、研究方法

給與患者埃克替尼治療，125 mg，3次/d，口服。服藥1個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果患者疾病進(jìn)展，則停止該治療；如果疾病得到控制，則繼續(xù)該治療。對(duì)于繼續(xù)治療的患者，每2個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估直到病情進(jìn)展或患者因該病死亡。所有患者隨訪(fǎng)至少1年?；煼桨笧榕嗝狼?lián)合順鉑，治療時(shí)間不小于2個(gè)療程。EGOC身體評(píng)分(PS)為1～2分[7-8]；根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可以評(píng)估的損傷標(biāo)準(zhǔn)；化療指示指標(biāo)，心肝腎功能及血液檢查正常；白細(xì)胞 ≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞 ≥2.0×109/L，血小板≥60×109/L，血紅蛋白 ≥80 g/L，血清膽紅素低于最大值1.5倍，ALT和AST均低于正常值1.5倍；預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)一個(gè)月[9]。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為化療后影像學(xué)評(píng)價(jià)。如果影像學(xué)顯示腫瘤增大或患者無(wú)任何臨床獲益并且有皮疹，腹瀉或毒性反應(yīng)，治療提示無(wú)效且停藥。如果無(wú)上述情況及不良反應(yīng)，患者將繼續(xù)服藥且每隔2個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)，觀察腫瘤的大小直至疾病進(jìn)展或患者出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。根據(jù)Burris建立的臨床獲益評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，止痛藥服用量或疼痛減輕程度，KPS評(píng)分和體質(zhì)量的變化(住院4周以上的患者每周測(cè)一次體質(zhì)量)[10]。按照以上三條標(biāo)準(zhǔn)觀測(cè)4周以上，以下三種情況被認(rèn)為臨床獲益：①止痛藥使用量減少一半及以上；②KPS評(píng)分下降大于20%；③體質(zhì)量增加大于7%。

隨訪(fǎng)從診斷開(kāi)始至最后一次隨訪(fǎng)止，生存時(shí)間定義為調(diào)查開(kāi)始至死亡或最后一次隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔。采用影像學(xué)評(píng)價(jià)胸部CT進(jìn)行隨訪(fǎng)。所有患者在第一年內(nèi)每月隨訪(fǎng)一次，在之后的2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，然后每年隨訪(fǎng)一次。入組患者通過(guò)電話(huà)和門(mén)診就診隨訪(fǎng)至少1年。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)為從研究開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析資料，生存率計(jì)算使用Kaplan-Meier法，使用log-rank方法比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

生存分析：研究過(guò)程中無(wú)患者失訪(fǎng)，有8例患者因病情進(jìn)展而死亡。入組患者1年內(nèi)疾病控制率為75%。中位存活期(median overall survival, MOS)為25個(gè)月，1年存活率為66.7%，見(jiàn)圖1。PFS為12個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展生存率為31.3%，見(jiàn)圖2?；?6周期的患者1年存活率為50%，化療≤ 6周期的患者1年存活率占71.4%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且OS為后者好于前者(P<0.05)，見(jiàn)圖3?；?6周期的患者1年無(wú)進(jìn)展生存率為0，化療≤ 6周期的患者1年無(wú)進(jìn)展生存率為40%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且PFS為后者好于前者(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

圖1入組全部患者的生存期

圖2入組全部患者的無(wú)進(jìn)展生存期

圖3化療≤6周期 和化療>6周期兩組患者的生存期比較

圖4化療≤6周期和化療>6周期兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期比較

討 論

目前，肺癌是世界及我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[11-12]。隨著工業(yè)生產(chǎn)增加和環(huán)境污染加重以及吸煙率的居高不下，肺癌的發(fā)病率和病死率仍然成上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年我國(guó)肺癌發(fā)病率和病死率均居首位，其中新發(fā)病例約78.1萬(wàn)，死亡病例約62.6萬(wàn)[13]。非鱗NSCLC占肺癌的大多數(shù)，初期確診時(shí)，約有60%患者已進(jìn)入晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[14]。對(duì)于基因突變未知的患者，標(biāo)準(zhǔn)化療仍是晚期非鱗NSCLC的首選治療方法。患者進(jìn)行一線(xiàn)化療后，若臨床癥狀或影像學(xué)有進(jìn)展，PS評(píng)分為1～2分的此類(lèi)患者應(yīng)考慮二線(xiàn)化療[15]。然而，對(duì)于二線(xiàn)化療無(wú)效的患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)一步的化療是非常困難的。

EGFR是治療晚期NSCLC的標(biāo)志。EGFR-TKI抑制劑給對(duì)于一二線(xiàn)化療耐藥的非鱗NSCLC患者帶來(lái)了福音[16]。然而研究表明，化療周期較長(zhǎng)的患者對(duì)于EGFR-TKI治療效果減低[6]。Tanino等[17]也證實(shí)，培美曲塞會(huì)導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞系在體外獲得EGFR-TKI 抑制劑耐藥性。本組中化療≤6 周期的患者比化療>6周期的患者PFS和OS有明顯的優(yōu)勢(shì)。提示過(guò)長(zhǎng)的化療周期可能影響EGFR-TKI抑制劑治療晚期非鱗NSCLC的效果。本組中化療>6周期的患者1年存活率為50%，化療≤6周期的患者1年存活率占71.4%；化療>6周期的患者1年無(wú)進(jìn)展生存率為0，化療≤6周期的患者1年無(wú)進(jìn)展生存率為40%。因此，預(yù)測(cè)?？颂婺釋?duì)于進(jìn)展期且對(duì)化療耐藥患者的療效與化療周期長(zhǎng)短可能有關(guān)。

怎樣協(xié)調(diào)化療周期和EGFR-TKI抑制劑治療的療效更值得進(jìn)一步探究。研究表明，同時(shí)聯(lián)合使用化療和靶向治療對(duì)于EGFR突變陽(yáng)線(xiàn)的非鱗NSCLC的療效好于化療或EGFR-TKI抑制劑單藥治療[18]。2019年ASCO報(bào)道，在吉非替尼基礎(chǔ)上加用培美曲塞和卡鉑可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存和總生存期，但同時(shí)會(huì)增加毒性。培美曲塞+卡鉑+吉非替尼是EGFR突變陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療的新選擇[19]。Xu等[20]研究表明，聯(lián)合使用?？颂婺岷突熾m然加重了毒性反應(yīng)，但對(duì)晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的PFS延長(zhǎng)有益。但是，對(duì)于臨床未知EGFR突變或野生型EGFR的NSCLC患者來(lái)說(shuō)是否也是如此，還需要進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于此類(lèi)患者化療時(shí)加用靶向治療藥物或是化療耐藥后再使用靶向治療藥物成為一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 Kumar等[21]在一項(xiàng)描述性研究中證實(shí)，對(duì)于化療≤6周期的患者，吉非替尼在EGFR陽(yáng)性突變組可以明顯改善OS和PFS，但在EGFR陰性組不推薦使用，在未知EGFR突變組維持作用還需進(jìn)一步探究。

在臨床實(shí)踐中，由于標(biāo)本量不足，腫瘤異質(zhì)性等，檢測(cè)EGFR突變面臨很多困難。在IPASS、FLEX臨床研究中，基因突變最終有效檢測(cè)率僅在30%～40%[22-23]。本組中，只有大約30%的患者檢測(cè)到EGFR突變類(lèi)型。因此，在非鱗NSCLC中，對(duì)于未知EGFR突變的患者的治療將是一個(gè)困難和挑戰(zhàn)。此外，TAILOR和IPASS分別發(fā)現(xiàn)23%和64.1%的患者不愿接受EGFR基因檢測(cè)[22,24]。根據(jù)指南，未知EGFR突變或野生型EGFR，PS評(píng)分為0～3分，以前沒(méi)有接受過(guò)EGFTR-TKI靶向治療的患者，可考慮進(jìn)行此靶向治療。理論上，在使用靶向藥物之前，應(yīng)該對(duì)這些患者EGFR或其他相關(guān)基因突變進(jìn)行系統(tǒng)分析。臨床實(shí)際情況是根據(jù)組織學(xué)確定對(duì)二線(xiàn)化療無(wú)效的非鱗NSCLC患者使用?？颂婺?。本組結(jié)果表明入組患者1年內(nèi)疾病控制率為75%，MOS為25個(gè)月，PFS為12個(gè)月，主要不良反應(yīng)為Ⅰ-Ⅱ級(jí)皮疹和腹瀉，其不良反應(yīng)小，耐受性好，符合ICOGEN研究[25]。這對(duì)于二線(xiàn)化療無(wú)效的晚期NSCLC患者是一個(gè)延長(zhǎng)生存期的新契機(jī)。但是否能夠與化療同步使用以降低對(duì)化療導(dǎo)致的EGFR-TKI抑制劑產(chǎn)生的耐藥性，化療與EGFR-TKI抑制劑同時(shí)使用是否會(huì)提高此類(lèi)患者OS和PFS，還值得進(jìn)一步探究。

研究表明，在治療NSCLC的過(guò)程中，使用EGFR-TKI抑制劑治療與二線(xiàn)化療維持治療一樣具有令人滿(mǎn)意的效果[26]。Bronte等[27]回顧性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TKI單藥治療EGFR突變不明的晚期NSCLC，OS具有明顯優(yōu)勢(shì)。Paul Germonpré[28]最新研究指出，在沒(méi)有經(jīng)過(guò)EGFR突變選擇的三四期非鱗NSCLC患者群體中直接使用厄洛替尼治療和使用培美曲塞化療失敗后再使用厄洛替尼治療效果基本相似。Fiala等[29]研究表明，在進(jìn)展期EGFR野生型肺腺癌中，當(dāng)二線(xiàn)化療pemetrexed首先使用，然后與靶向治療聯(lián)合使用時(shí)，PFS和OS均顯著升高。張崇國(guó)等[30]研究表明EGFR-TKI和化療交替進(jìn)行比單純化療能有效延長(zhǎng)EGFR未知的NSCLC患者生存。

由此可見(jiàn)，EGFR-TKI抑制劑不僅可以治療能夠檢測(cè)到EGFR突變的患者，對(duì)野生型及未知EGFR突變患者群體也有一定療效。本文結(jié)果指出化療周期長(zhǎng)短可影響EGFR-TKI抑制劑的效果。對(duì)于這類(lèi)未經(jīng)過(guò)EGFR突變選擇的患者，是否可以在化療初始階段加用EGFR-TKI抑制劑以避免化療周期過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致其耐藥將成為今后研究的方向。另外，化療導(dǎo)致患者對(duì)EGFR-TKI治療的耐藥機(jī)制更值得探究。

本文結(jié)果提示化療周期長(zhǎng)短可能影響EGFR-TKI治療進(jìn)展期非鱗NSCLC患者的療效。但本文為單中心研究，樣本量小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短。今后還需擴(kuò)充樣本量，進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。