外科肺活檢診斷彌漫性實質性肺疾病的臨床分析

張娟娟 邱玉英 張英為

肺彌漫性疾病(diffuse lung disease, DLD)是放射學上的一個名詞，系指肺部疾病在X線胸片或胸部CT上表現(xiàn)為兩肺野或大部分肺野布滿大小不等的結節(jié)狀、小片狀、線條、網(wǎng)格狀、蜂窩狀陰影[1]。DLD相對應的臨床含義主要是指彌漫性實質性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease, DPLD)。DPLD是一組累及肺間質和肺泡腔、肺泡壁的異質性肺部疾病，組織學上主要表現(xiàn)為間質細胞增生、間質基質增多和慢性炎癥細胞浸潤，包括已知和未知原因所引起的200多種疾病，其臨床表現(xiàn)相似，不同亞型治療各異，預后差別較大，明確診斷十分必要，但臨床確診往往較困難。隨著對DPLD認識的進一步提高，部分患者可通過臨床癥狀和體征、胸部高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)、實驗室檢查、經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)和CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢等小創(chuàng)傷檢查獲得明確或相對明確的診斷，還有少部分患者需外科肺活檢才能進一步明確診斷。外科肺活檢包括開胸肺活檢(open lung biopsy, OLB)和電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery, VATS)兩種手術方式，目前常用于DPLD的診斷，其在疾病診斷、指導調整治療方案以及改善患者預后方面優(yōu)于小創(chuàng)傷性檢查。由于外科肺活檢為有創(chuàng)操作，可導致DPLD患者基礎肺功能常受損，術后患者易出現(xiàn)呼吸衰竭、原有肺部疾病加重甚致死亡等并發(fā)癥，既往文獻報道的并發(fā)癥發(fā)生率和診斷率差異較大。本文回顧分析了54例南京鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科2006年1月至2018年9月行外科肺活檢的DPLD患者，旨在評估外科肺活檢的診斷率和安全性，以期為臨床選擇外科肺活檢診斷DPLD提供依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

54例患者術前均進行了胸部HRCT檢查，均考慮DLD，根據(jù)臨床、影像學資料未能診斷為DPLD的具體亞型，進而接受了外科肺活檢。收集患者術前資料：年齡、性別、吸煙史，肺功能、PaO2、TBLB、支或CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢情況、氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)、激素使用情況、手術方式、臨床表現(xiàn)以及胸部HRCT?？偨Y術后資料：術后并發(fā)癥種類及數(shù)量、術后診斷結果及治療方案等。外科肺活檢手術方式在2011年前包括OLB和VATS，2011年以后的病例均為VATS。本組患者的術后脫機困難是指術后機械通氣大于48 h。

二、研究分析方法

回顧性分析54例南京鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科2006年1月至2018年9月結合臨床資料、胸部HRCT、實驗室檢查，甚至TBLB或CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢不能確診，從而接受外科肺活檢的DPLD患者的臨床資料。比較術后并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組在性別、年齡、FVC% pre、FEV1%pre、DLCO% pre、術前PaO2、術前使用激素情況以及手術方式等方面的異同。將患者術后有無并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、術前臨床資料

共有54例患者入組，其中男29例，女25例，平均年齡(42.9±14.1)歲，既往或現(xiàn)在吸煙者17例。術前肺功能檢查，平均FVC% pre為(75.1±17.3)%，平均FEV1% pre為(76.5±18.9)%，平均DLCO% pre為(67.0±23.6)%。術前PaO2為(85.6±18.7)mmHg。術前25例患者接受TBLB和/或CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢，均未明確診斷；12例患者接受了BAL檢查。10例患者術前曾接受激素治療。37例患者接受了電視輔助胸腔鏡肺活檢，17例患者接受了開胸肺活檢。術前臨床表現(xiàn)包括咳嗽44例、咳痰24例、活動后氣喘32例、咯血4例、發(fā)熱5例、胸痛2例及無癥狀6例，其中最常見的臨床表現(xiàn)是咳嗽。所有患者術前均接受HRCT檢查，54例患者胸部HRCT均表現(xiàn)為雙肺彌漫性病變：網(wǎng)格影為28例，結節(jié)影為17例，片狀高密度影為13例，磨玻璃樣影為13例，囊狀影為10例，其中有些患者合并兩種以上病變類型，術前臨床資料詳見表1，典型病例胸部HRCT分別，見圖1～3。

圖1囊狀影

圖2網(wǎng)狀實變影

圖3網(wǎng)狀實變影、結節(jié)影

病例1男性，18歲，干咳、咯血2月，伴胸悶、氣喘1月；胸部HRCT(肺窗)示兩肺多發(fā)薄壁囊腔影伴左側胸腔內條帶狀透亮影，左側大量氣胸，左肺壓縮65%，縱隔右移(圖1 A-C)。VATS活檢病理為肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，見圖4。

病例2男性，18歲，干咳伴活動后胸悶氣喘1月；胸部HRCT(肺窗)示兩肺彌漫性磨玻璃影、網(wǎng)狀實變影(圖2 A-C)。VATS活檢病理診斷為機化性肺炎，見圖5。

病例3女性，50歲，體檢發(fā)現(xiàn)兩肺陰影半月；胸部HRCT(肺窗)示雙肺散在網(wǎng)狀實變影，小葉中心性結節(jié)影(圖3 A-C)。VATS活檢病理診斷為castleman病累及小氣道和肺實質，見圖6。

圖5病例2多數(shù)區(qū)域肺泡間隔纖維組織增生、慢性炎癥細胞浸潤。肺組織病理學診斷機化性肺炎(HE×10)

圖6病例3小氣道周圍、胸膜下、小葉間隔周圍淋巴組織結節(jié)狀增生伴淋巴濾泡形成，淋巴組織間纖維組織增生，組織學可符合castleman病累及小氣道和肺實質(HE×10)

圖4病例1肺組織病理學診斷肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；注：A ：(HE×10)肺組織病理示大量朗格漢斯組織細胞、少量嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤；B：(HE×40)肺組織病理示朗格漢斯細胞核呈卵圓形、腎形(黑箭)，可見明顯核溝，少量嗜酸性粒細胞浸潤；C：免疫組化示朗格漢斯組織細胞膜CD1a陽性(棕色)表達；D：免疫組化示朗格漢斯組織細胞S-100陽性(棕色)表達；E：免疫組化示朗格漢斯組織細胞膜CD68陰性表達；F：免疫組化示朗格漢斯組織細胞Langerin陽性(棕色)表達

二、術后并發(fā)癥

54例患者在手術過程中均未出現(xiàn)并發(fā)癥，15例(27.8%)患者在外科肺活檢術后出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中9例患者出現(xiàn)氣胸，5例出現(xiàn)肺部感染，脫機困難和呼吸衰竭各3例，術后出血、氣管切開及再插管各占1例。12例患者出現(xiàn)1種并發(fā)癥，1例患者出現(xiàn)2種并發(fā)癥，2例患者出現(xiàn)3種以上并發(fā)癥。1例(1.9%)患者在術后30 d內死亡，死亡原因為主要為呼吸衰竭。

三、診斷結果及治療調整

所有患者外科肺活檢后均獲得了病理診斷，病理類型包括間質性肺炎、肺部腫瘤、細支氣管炎、結締組織疾病、感染性疾病、肺氣腫、吸入性肺疾病和遺傳代謝性疾病等8種。其中，52%的病理類型為間質性肺炎，15%為肺部腫瘤，其他病理類型較少見。最常見的病理診斷是機化性肺炎。外科肺活檢術后確診者的病理診斷見表1，6例未確診者的病理診斷見表2。

表2 術后6例未確診患者的病理結果

表1 術后48例確診患者的病理結果

注：NSIP 非特異性間質性肺炎；PLCH 肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，MALT 胃黏膜相關性淋巴樣組織淋巴瘤

術后38例(70.4%)患者根據(jù)診斷結果調整了治療方案，其中加用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑調節(jié)免疫者26例，確診肺部腫瘤接受化療者4例，抗感染治療者3例，抗結核治療者2例，1例停用了激素并口服三苯氧胺治療原發(fā)病。

四、比較術后兩組臨床資料的差異

性別、年齡、FVC% pre、FEV1%pre、DLCO% pre、術前PaO2、術前使用激素情況以及手術方式等在術后并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組之間的差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 比較術后并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組臨床資料的差異

討 論

DLD實際上就是指間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)，ILD最早是在1975年美國第18屆Aspen肺科討論會上開始使用。最初以為ILD是肺間質的病變，后來慢慢發(fā)現(xiàn)ILD并不是僅僅累及肺間質，還有肺實質的病變，很多ILD早期起源于肺泡炎和肺泡結構的變化，然后引起廣泛的間質纖維化。近年來有學者認為用ILD命名這一大類疾病并不恰當，在文獻中多使用DPLD來表示這一類疾病[2-3]。

本文外科肺活檢的診斷主要包括間質性肺疾病、感染、腫瘤、自身免疫性疾病和遺傳代謝異常等，也符合DPLD常見的診斷[4-7]。文獻報道外科肺活檢的診斷率在75.4%～100%，診斷率明顯高于小創(chuàng)傷肺活檢[4,8-13]。本文外科肺活檢的診斷率為88.9%，與以往文獻報道相似，驗證了外科肺活檢是一項可靠的診斷DPLD的手段。對于結合臨床特點、胸部HRCT以及實驗室檢查不能明確診斷的DPLD患者，首選TBLB及CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢等風險小的有創(chuàng)檢查[14]。本組病例接受TBLB或CT引導下經(jīng)皮肺穿活檢未確診的患者，行外科肺活檢后96%患者得到確診。可見對于小創(chuàng)傷肺活檢仍不能確診的DPLD患者，外科肺活檢可作為最后一項有意義的診斷手段，能提供可靠的病理信息。

外科肺活檢作為一項外科手術仍有潛在的手術風險，其術后并發(fā)癥發(fā)生率為11%～30%，術后30 d病死率為0～24%[8,15-18]。本組病例術后并發(fā)癥發(fā)生率為27.8%，術后30 d病死率為1.9%，死亡原因主要是呼吸衰竭。術前臨床醫(yī)師應謹慎評估手術相關的風險與收益。本文比較了術后并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組之間的臨床資料，未發(fā)現(xiàn)具有顯著統(tǒng)計學差異的因素，這可能是因為本組樣本量較少，無法找出有意義的危險因素。研究表明，高齡、男性、肺動脈高壓、術前合并其他疾病、術前肺功能差以及術前接受激素和免疫抑制劑治療是患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡的危險因素[9,16-17,19-22]。這說明對于基礎狀況較差的患者選擇外科肺活檢時應更謹慎，除非預估病理結果能明顯改善患者預后，否則應盡量避免行外科肺活檢。

本組54例患者中37例行VATS，其余17例行OLB。本組病例2011年以前活檢術式包括OLB和VATS，而2011年后則僅有VATS一種手術方式，這也符合近幾年文獻報道的VATS較OLB更安全[16-17]。VATS和OLB相比，其窺視范圍更廣、創(chuàng)傷小、痛苦小、住院時間短以及可多部位取材，因而外科肺活檢手術方式以VATS為主，而OLB僅用于胸腔粘連嚴重難以進行胸腔鏡肺活檢的患者。

胸部HRCT已成為診斷和鑒別診斷DPLD首選且必不可少的檢查手段。胸部HRCT上能顯示肺病變的類型、分布特征、累及部位、有無肺組織的牽拉變形，還可動態(tài)觀察病變的演變過程和縮小鑒別診斷范圍，因此對于DPLD的診斷十分重要。研究表明，胸部HRCT上肺實質病變的類型、程度、體積受損程度與DPLD患者肺功能損害的嚴重程度和總體預后有關。本組病例在HRCT上的表現(xiàn)主要分為網(wǎng)格狀影、結節(jié)狀影、實變影、磨玻璃樣影和囊狀影。其中51.9%的患者主要表現(xiàn)為網(wǎng)格狀陰影。網(wǎng)格狀影是DPLD常見的HRCT類型，提示病變部位為肺泡間隔、小葉內間隔、小葉間隔以及支氣管血管束周圍等。

外科肺活檢的病理診斷能為臨床診斷提供可靠的依據(jù)，但是不能僅根據(jù)病理診斷得出最終的臨床診斷。由于部分DPLD的病理組織學診斷缺乏特異性，一種組織學改變可見于多種疾病，而一種疾病也可表現(xiàn)為多種組織學改變。例如組織學為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)表現(xiàn)可見于IPF、結締組織疾病相關間質性肺疾病和慢性過敏性肺炎；干燥綜合征相關性間質性肺疾病的病理類型可表現(xiàn)為淋巴細胞間質性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonitis, LIP)、非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)和UIP中任一種。因此，病理診斷必須結合臨床表現(xiàn)、影像學特點，才能得出可靠的臨床診斷，這需要經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師、呼吸科醫(yī)師和影像學醫(yī)師共同討論，這種多學科討論是目前診斷DPLD的重要方法。本組有6例患者接受外科肺活檢后，由于其病理診斷與臨床及影像表現(xiàn)不一致，最終仍無法確診，多學科討論均考慮為未分類的DPLD。對于無法確診的患者，應評估患者病情的嚴重程度，給予合理的治療，定期隨訪并監(jiān)測病情的變化以期最終能確診。

本研究尚存在一些不足之處。首先，本文的樣本量較少，不具有非?？煽康拇硇?，雖然既往研究表明多種因素與術后并發(fā)癥及死亡有關，但是本文未找到具有統(tǒng)計學意義差異的危險因素。其次，因缺乏長期的隨訪，不能評價更改治療方案對于預后的影響，也無法統(tǒng)計30 d以上的死亡率，不能系統(tǒng)地評價術后的病死率。