替加環(huán)素治療重癥肺炎不良反應(yīng)分析

邵敏建 高 蕾 錢 倩 談 綺黃 茂 施 毅 孫文逵 戴山林

替加環(huán)素是新一類甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，其體外抗菌譜廣，對多數(shù)革蘭陽性需氧菌，革蘭陰性需氧菌，厭氧菌和不典型病原體均有良好的抗菌活性。2005年6月，美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)替加環(huán)素上市，2011年12月，替加環(huán)素進入中國市場，其臨床上用于治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染，皮膚組織感染等疾病及社區(qū)獲得性細菌性肺炎[1-2]。在呼吸系統(tǒng)感染中，替加環(huán)素應(yīng)用于除銅綠假單胞菌外的多重耐藥革蘭陰性桿菌的聯(lián)合治療[3]。相關(guān)聯(lián)合感染治療方法包括替加環(huán)素聯(lián)合頭孢菌素、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物等[4-5]。在應(yīng)對耐藥菌導(dǎo)致的肺部感染時，指南和專家共識多推薦超劑量使用，首劑200 mg，每12 h 100 mg維持。目前臨床對超劑量使用替加環(huán)素聯(lián)合抗感染治療方案的不良反應(yīng)評價仍不充分[6]。本文分析2016年7月至2018年6月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護病房(RICU)替加環(huán)素在臨床使用中的不良反應(yīng)，旨在為替加環(huán)素的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)監(jiān)測和預(yù)防提供參考。

對象與方法

一、研究對象

通過我院信息系統(tǒng)篩選2016年7月至2018年6月RICU的出院患者病歷，收集住院期間使用替加環(huán)素的成年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2016年《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為重癥肺炎的患者[7]；急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)<25分；年齡>18歲；應(yīng)用替加環(huán)素治療過程中相關(guān)實驗室指標(biāo)監(jiān)測次數(shù)≥2次。共納入100例患者，其中男性76例，女性24例，平均年齡(67.9±13.8)歲，平均APACHE Ⅱ評分(15.3±4.0)分。按替加環(huán)素使用方法，入組患者分為推薦劑量組(21例)(首劑100 mg，每12 h 50 mg)和超劑量組(79例)(首劑200 mg，每12 h 100 mg)。本項目經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2018-SR-235)。

二、研究方法

收集患者的一般資料，包括臨床癥狀、病原學(xué)檢查及實驗室檢驗指標(biāo)，測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、PT國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)。

對納入患者進行二次篩選評價替加環(huán)素對凝血功能影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②妊娠或哺乳期婦女；③嚴重肝腎功能不全者(Child-Pugh C級)；④對替加環(huán)素過敏或既往有四環(huán)素類藥物過敏史患者；⑤有血友病等先天凝血障礙者；⑥近1月內(nèi)有使用抗血小板藥、抗凝藥及影響凝血-纖溶活性的藥物史；⑦凝血指標(biāo)監(jiān)測次數(shù)不足2次。

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)判斷 參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]，根據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)(包括合理的時間順序、符合藥物反應(yīng)類型、去激發(fā)后改善、再激發(fā)重現(xiàn))，分為肯定、很可能、可能、可以無關(guān)、待評價5個等級。當(dāng)判斷為可能、很可能以及肯定時，視作為與藥物可能有關(guān)，評價為藥物的不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床資料

在全部納入100例患者中，31例患者出現(xiàn)可記錄的不良反應(yīng)(31.00%)。其中引起皮疹1例，消化系統(tǒng)不適9例，肝功能損傷10例，藥物性血小板減少10例，肝功能損傷合并血小板減少1例。其中出現(xiàn)皮疹的患者為使用造影劑后第2天出現(xiàn)腋下和軀干皮疹，考慮與造影劑相關(guān)，但替加環(huán)素影響不能排除。比較超劑量組和推薦劑量組患者基線特征，包括性別、年齡、APACHE Ⅱ評分等，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；比較治療前推薦劑量組和超劑量組各項實驗室指標(biāo)基線水平，BUN分別為(13±5.64)mmol/L、(8.27±5.15)mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，余監(jiān)測指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、聯(lián)合抗感染治療的不良反應(yīng)

替加環(huán)素在聯(lián)合用藥時的不良反應(yīng)發(fā)生情況，見表1。替加環(huán)素聯(lián)用1種或2種抗菌藥物時，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.62，P>0.05)。

表1 替加環(huán)素與抗菌藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)[n(%)]

注：ADR為藥物不良反應(yīng)；TGC為替加環(huán)素

三、推薦劑量組與超劑量組不良反應(yīng)

推薦劑量組與超劑量組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)[n(%)]

四、替加環(huán)素對凝血功能影響

經(jīng)二次篩選納入37例患者，其中男31例，女6例，推薦劑量組7例，超劑量組30例，替加環(huán)素平均用藥天數(shù)為(6.8±2.8)d。在全部37例中，治療后PT由(14.38±2.60)s變?yōu)?15.88±3.22)s、PT-INR由1.25±0.22變?yōu)?.38±0.28、APTT由(32.38±6.63)s變?yōu)?47.94±15.41)s、TT由(18.37±4.04)s變?yōu)?24.77±15.37)s，均較給藥前延長；FIB由(4.15±1.81)g/L變?yōu)?2.05±1.05)g/L，較給藥前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。比較推薦劑量組與超劑量組的凝血指標(biāo)變化，PT、PT-INR、APTT和TT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后推薦劑量組FIB降低(1.02±0.69)g/L，超劑量組降低(2.39±1.85)g/L，比較兩組FIB水平變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

五、替加環(huán)素對腎功能影響

排除合并腎臟疾病患者，對81例患者的BUN、Cr進行統(tǒng)計分析。其中男64例，女17例，替加環(huán)素平均用藥時間(5.4±1.6)d。治療后81例患者的Cr值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；BUN值升高，由(8.45±5.23)mmol/L變?yōu)?11.57±7.31)mmol/L差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。比較推薦劑量組(17例)及超劑量組(64例)對Cr及BUN改變值的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

替加環(huán)素作為廣譜、強效的新一代抗菌藥物，主要用于重癥感染，尤其是耐藥菌所致的重癥感染[8-9]。本文采用2016年版《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入患者，觀察在重癥感染患者中，替加環(huán)素超劑量或聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。替加環(huán)素可抑制病菌體蛋白的合成從而提高藥物的通透性，抑制細菌生長，且能夠克服細菌的外排泵及核糖體保護機制，避免細菌產(chǎn)生耐藥性[10]?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，與含舒巴坦的復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類、氨基糖苷類等抗菌藥物聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌[5]。研究顯示替加環(huán)素對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)有較好的臨床療效[11]。

文獻報道替加環(huán)素常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)不適，如惡心(19.4%)、腹瀉(11.6%)、腹痛(6.0%)，停藥后癥狀可消失[12]。國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素可誘發(fā)急性胰腺炎，多在用藥7～14 d后發(fā)作[13-15]。此外，替加環(huán)素偶可發(fā)生血小板減少，過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)[16-17]。

本組100例患者中發(fā)生不良反應(yīng)31例(31.00%)，替加環(huán)素總ADR發(fā)生率較高，但經(jīng)對癥治療和(或)減量后可緩解，無嚴重不良反應(yīng)，且超劑量用藥不增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險；在超劑量組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.39%，表明超劑量用藥不會增加消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率(P>0.05)。本組不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻報道不完全一致，這可能與樣本量較小、臨床中部分患者在使用替加環(huán)素時已使用抑酸劑等護胃藥物有關(guān)。

替加環(huán)素為肝腎雙通道代謝藥物，半衰期約36 h，59%以原藥通過膽汁和糞便排出，22%通過尿液排出[18]。輕至中度肝損害(Child Pugh分級A級和B級)者無需調(diào)整劑量，重度肝功能損害(Child Pugh分級C級)者劑量可調(diào)整為首劑100 mg，每12 h 25 mg；腎功能損害或接受血液透析者無需調(diào)整劑量[19]。本組患者中11例出現(xiàn)肝功能損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶進行性升高，與替加環(huán)素有時間相關(guān)性，為可能相關(guān)，也可能是由于合并多種基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、病情進展等諸多因素疊加所致。本文提示超劑量用藥不增加肝功能損傷的風(fēng)險。而國內(nèi)一項樣本為50例的研究報道藥物性肝損傷發(fā)生率達18.00%，維持劑量每12 h 100 mg及每12 h 50 mg時肝功能損傷例數(shù)/總例數(shù)分別為 4/7(57.14%)和5/43(11.63%)，提示超劑量用藥增加肝功能損傷的風(fēng)險，這與本組結(jié)果不一致[20]。替加環(huán)素引起肝功能異常的機制可能與促進肝細胞凋亡、增加肝臟炎癥因子的分泌以及免疫應(yīng)答有關(guān)[21]。老年人尤其是肝腎功能不全以及本身有肝臟疾病患者應(yīng)用替加環(huán)素應(yīng)密切監(jiān)測ALT、AST等肝臟相關(guān)指標(biāo)。

本文結(jié)果顯示替加環(huán)素可使BUN增高，而對Cr無明顯影響；比較推薦劑量組和超劑量組治療后BUN、Cr變化值無統(tǒng)計學(xué)意義，由于治療前BUN值在推薦劑量組和超劑量組存在組間差異，超劑量用藥對BUN的影響有待進一步研究。國內(nèi)有報道慢性腎功能不全的老年男性使用替加環(huán)素引起肌酐升高，停藥后肌酐下降至用藥前水平[22]。Korth-Bradley等[23]研究腎功能不全患者使用替加環(huán)素的安全性顯示，血透對替加環(huán)素的血藥濃度及腎臟功能均無影響，認為替加環(huán)素用于腎功能不全患者是安全的。然而該實驗納入的樣本量較少，僅關(guān)注血液、尿液中的有效血藥濃度，并未關(guān)注腎功能指標(biāo)的變化。替加環(huán)素引起尿素氮升高的原因可能與替加環(huán)素部分以原形的形式經(jīng)腎臟代謝，少量藥物殘留于細胞內(nèi)引起細胞免疫有關(guān)[24]。

替加環(huán)素偶可引起血小板減少等血液淋巴系統(tǒng)反應(yīng)。本組中11例(11.00%)出現(xiàn)PLT減少，超劑量用藥不增加PLT減少的風(fēng)險。然而替加環(huán)素上市前動物試驗顯示，在給藥2周后，骨髓抑制相關(guān)的血液系統(tǒng)改變呈可逆性，提示替加環(huán)素導(dǎo)致的血小板減少與給藥劑量相關(guān)?？咕幬镆鹧毎麥p少的主要機制有兩種，一是骨髓抑制作用，典型藥物如氯霉素類、磺胺類藥物；二是藥物通過免疫機制破壞，如磺胺類、抗結(jié)核藥，許多藥物通過雙重機制引起血細胞減少。目前替加環(huán)素引起血細胞減少的機制尚不明確，可能與替加環(huán)素抑制骨髓作用相關(guān)[25]，也有研究顯示可能與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[26]。

近年來有研究顯示，替加環(huán)素可能導(dǎo)致患者的FIB下降，同時伴有PT、APTT、TT的延長，且FIB的下降水平與患者年齡無關(guān)，在停用替加環(huán)素后，F(xiàn)IB可恢復(fù)正常水平[27]。本文顯示，使用替加環(huán)素后患者的PT、APTT、TT延長、FIB下降，超劑量用藥對FIB的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相似[27]。替加環(huán)素相關(guān)凝血功能障礙的機制目前尚不明確，可能與替加環(huán)素破壞腸道菌群抑制維生素K的合成，以及其藥物效應(yīng)影響維生素K的活性相關(guān)。維生素K的缺乏或活性下降會導(dǎo)致PT、APTT等凝血指標(biāo)的延長，血液呈低凝狀態(tài)[28-29]，但有文獻報道補充維生素K并不能有效改善替加環(huán)素相關(guān)凝血功能障礙[30]。在超劑量使用替加環(huán)素時，應(yīng)關(guān)注凝血功能變化，并嚴密監(jiān)測FIB水平。

綜上所述，臨床應(yīng)用替加環(huán)素時應(yīng)監(jiān)測肝腎功能、血小板計數(shù)和凝血功能變化，密切關(guān)注血漿FIB水平變，尤其是對超劑量用藥者。目前超說明書用藥并未導(dǎo)致不能預(yù)測的不良反應(yīng)且未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，而且超劑量用藥這一現(xiàn)象非常普遍[21]。由于本文為回顧性研究，且推薦劑量組患者數(shù)量相對較少。未來應(yīng)設(shè)計前瞻性多中心臨床研究，充分評估超說明書使用替加環(huán)素的療效及安全性。