三種促排卵方案聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精治療多囊卵巢綜合征所致不孕臨床觀察

陳小莉 吳東旭 王育梅 謝輝奕 郭一彪 朱華芳 姚建鳳 吳培雅 鄭文為

【摘要】 目的：探討三種促排卵方案聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）治療多囊卵巢綜合征所致不孕臨床效果。方法：選定2017年1月-2019年1月泉州市婦幼保健院收治的多囊卵巢綜合征所致不孕患者120例進行研究。按照隨機數(shù)字表法將其分為A、B、C組，各40例，分別采用不同排卵方案聯(lián)合IUI治療。A組采用克羅米芬（CC），B組采用人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG），C組采用CC聯(lián)合HMG。比較三組注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）日的生殖激素水平[黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清睪酮（T）]、成熟卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率、流產(chǎn)率、重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及子宮動脈及卵巢動脈血流參數(shù)[峰值血流速度（PSV）、阻力指數(shù)（RI）]。結(jié)果：B組hGG注射日E2、LH水平高于C組，且C組高于A組（P<0.05）。三組T水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。B組成熟卵泡數(shù)明顯多于A、C組（P<0.05）。A組子宮內(nèi)膜厚度低于B、C組（P<0.05）。B、C組患者臨床妊娠率及排卵率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但B組和C組排卵率及妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。B組OHSS發(fā)生率明顯高于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但A、C兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。C組自然流產(chǎn)率明顯低于A、B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但A、B兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組PSV和RI比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：采用CC聯(lián)合HMG聯(lián)合IUI治療多囊卵巢綜合征不孕具有更好的效果，積極改善卵巢病情，在減少HMG劑量的同時改善子宮內(nèi)膜厚度，降低流產(chǎn)率。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 不孕 促排卵方案 人工授精 排卵率 妊娠率

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of three ovulation induction schemes combined with intrauterine artificial insemination （IUI） in the treatment of infertility caused by polycystic ovary syndrome. Method： A total of 120 cases of infertility caused by polycystic ovary syndrome admitted in Quanzhou Maternal and Child Health Hospital from January 2017 to January 2019 were selected for the study. According to the random number table method， they were divided into group A， group B and group C， 40 cases in each group， and were treated with different ovulation schemes combined with IUI. Group A was treated with Clomiphene Citrate （CC）， group B was treated with Human Menopausal Gonadotropin （HMG）， and group C was treated with CC combined with HMG. The reproductive hormone levels of human chorionic gonadotropin （hCG） injections [Luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， serum testosterone （T）]， mature follicle count and endometrial thickness， pregnancy rate， abortion rate， severe ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS）， and uterine artery and ovarian arterial blood flow parameters [peak blood flow velocity （PSV）， resistance index （RI）] were compared among the three groups. Result： The levels of E2 and LH in group B were higher than those in group C， and those in group C were higher than those in group A （P<0.05）. There was no significant difference in T level among the three groups （P>0.05）. The number of mature follicles in group B was significantly higher than that in group A and C （P<0.05）. The thickness of endometrium in group A was lower than that in group B and C （P<0.05）. The clinical pregnancy rate and ovulation rate in group B and C were significantly higher than that in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there were no statistically significant differences in ovulation rate and pregnancy rate between group B and group C （P>0.05）. The incidence of OHSS in group B was significantly higher than that in group A and C， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there was no statistically significant difference between groups A and C （P>0.05）. The rate of spontaneous abortion in group C was significantly lower than that in group A and B， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there was no statistically significant difference between groups A and B （P>0.05）. There was no significant difference in PSV and RI between the three groups （P>0.05）. Conclusion： CC combined with HMG and IUI in the treatment of polycystic ovary syndrome infertility has a better effect， actively improve ovarian disease， reduce the dose of HMG and improve endometrial thickness， and reduce abortion rate.

導致女性不孕的因素有免疫因素、輸卵管因素、卵巢儲備功能障礙、排卵障礙等[1]。多囊卵巢綜合征（PCOS）是常見的排卵障礙，常見于生育年齡的女性，內(nèi)分泌異常，異常原因可能由于自身或遺傳因素造成，內(nèi)分泌異常導致女性體內(nèi)高雄性激素水平及產(chǎn)生排卵功能異常，甚至無排卵[2-3]?；颊吲R床表現(xiàn)通常為肥胖、月經(jīng)異常甚至閉經(jīng)、痤瘡、毛發(fā)濃密等情況[4]。臨床中常用藥物來促進患者排卵，從而治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥。常用藥物主要有克羅米芬（CC）和人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）、來曲唑，隨著輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用增加，宮腔內(nèi)人工授精（IUI）是臨床中常結(jié)合使用的一種輔助生殖手段，與排卵藥物相結(jié)合用于治療患者不孕，安全性高，操作相對簡單[5-6]。但這些促排卵藥物各有優(yōu)缺點，不同的排卵方案具有不同的治療效果。本文欲探究單獨采用CC、HMG及CC聯(lián)合HMG三種排卵方案聯(lián)合宮腔內(nèi)子宮授精治療多囊卵巢綜合征所致不孕患者，觀察分析不同促排卵治療方案的效果，探討更加安全有效的促排卵方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選定2017年1月-2019年1月在泉州市婦幼保健院接受治療且符合多囊卵巢綜合征所致不孕的患者120例為研究對象。納入標準：（1）患者經(jīng)判斷符合鹿特丹（2003）多囊卵巢綜合征診斷標準;（2）婚后具有正常性生活，配偶精液正常，未孕且未采取避孕措施，持續(xù)時間超過1年;（3）患者經(jīng)輸卵管通液術(shù)或輸卵管造影（HSG）證明至少單側(cè)輸卵管通暢;（4）患者無子宮肌瘤及宮腔粘連疾病;（5）患者近期內(nèi)未用任何激素類藥物或接受促排卵治療。排除標準：BMI≥25 kg/m2或≤18.5 kg/m2。按照隨機數(shù)字表法將其分為A、B、C三組，各40例。A組22～33歲，平均（29.62±2.17）歲;不孕時間1～7年，平均（4.68±1.49）年。B組24～33歲，平均（28.16±3.34）歲;不孕時間2～8年，平均（4.70±1.64）年。C組25～34歲，平均（26.64±3.60）歲;不孕時間1～9年，平均（4.71±1.45）年。三組患者年齡、不孕時間等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。本研究經(jīng)患者及其家屬同意并簽署知情書。

1.2 方法

1.2.1 促排卵 A組患者采用CC治療：對于月經(jīng)正常的患者需在月經(jīng)出血第5天開始服用CC（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021107）;對于月經(jīng)異常的患者需在黃體酮撤退性出血的第5天開始服用CC，50 mg/d，連續(xù)服用5 d;治療后開始監(jiān)測患者子宮內(nèi)膜發(fā)育、成熟卵泡個數(shù)及大小情況，根據(jù)患者情況補充天然雌激素。

B組患者采用HMG治療：對于月經(jīng)正常的患者在月經(jīng)開始后的第5天開始肌注HMG（麗珠集團制藥廠，國藥準字H10940097）;對于月經(jīng)異?；颊呖稍邳S體酮撤退性出血的第5天開始，劑量為75 IU/d，連續(xù)注射5 d，治療后開始監(jiān)測患者子宮內(nèi)膜發(fā)育、成熟卵泡個數(shù)及大小情況，根據(jù)患者情況調(diào)整HMG劑量。

C組患者采用CC聯(lián)合HMG治療：對于月經(jīng)正常的患者需在月經(jīng)出血第5天（月經(jīng)異常者于黃體酮撤退性出血的第5天）開始服用CC（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021107），50 mg/d，連續(xù)服用5 d;第10天開始注射HMG，劑量為75 IU/d，連續(xù)注射5 d;采用B超監(jiān)測，根據(jù)患者個體化情況，調(diào)整HMG治療周期及劑量。

三組患者在治療過程中須同一人操作，B超動態(tài)監(jiān)測患者卵泡發(fā)育成熟情況及子宮內(nèi)膜厚度，開始時間為治療第10天;監(jiān)測發(fā)現(xiàn)2個成熟卵泡直徑≥16 mm，給予患者hCG 5 000～10 000 U肌內(nèi)注射，促排卵，使用LH試紙（上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司）測定患者尿黃體生成素數(shù)值。記錄hCG注射日的卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜厚度，以及E2、LH、T水平。注射hCG 24 h后進行宮腔人工授精（IUI）。但發(fā)現(xiàn)3個及以上成熟卵泡直徑≥16 mm，不宜進行注射hCG促排卵，同時取消IUI，避免發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。

1.2.2 宮腔內(nèi)人工授精 三組患者均采用宮腔內(nèi)人工授精，首先置精液于精杯中，測定精液的容積、精子密度、活力等，采用上游或Isolate梯度離心法處理精液;在注射hGG 24～36 h行IUI助孕，精液量為0.5 ml左右，使用一次性IUI導管無菌操作，注入宮頸深部，注入完成，患者抬高臀部休息0.5～1 h。

1.2.3 妊娠診斷 三組接受IUI的患者需在術(shù)后服用黃體酮（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20040982，0.1 g），100 mg/次，2次/d，連續(xù)口服14 d。IUI治療后第2周開始檢測患者尿β-hCG及血β-hCG，IUI后35 d經(jīng)陰道超聲檢查顯示胎心搏動存在，可診斷為臨床妊娠。妊娠患者需繼續(xù)服用黃體酮至孕齡為10周左右。

1.3 評價指標

比較三組患者注射hCG日的生殖激素水平，包括觀察注射日黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清睪酮（T）水平。比較三組患者hCG注射日成熟優(yōu)勢卵泡數(shù)量、大小及子宮內(nèi)膜厚度情況。比較三組患者臨床排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率及OHSS發(fā)生率狀況。比較三組患者子宮動脈血流參數(shù)及卵巢動脈血流參數(shù)（均包括PSV、RI）。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或F檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組生殖激素水平比較

B組hCG注射日E2、LH水平高于A、C組，且C組E2、LH水平高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組T水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組患者成熟卵泡數(shù)量、大小及子宮內(nèi)膜厚度比較

B組hCG注射日成熟卵泡數(shù)量明顯多于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但A組與C組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組成熟卵泡大小比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;A組子宮內(nèi)膜厚度與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 三組患者妊娠結(jié)果比較

B、C組患者臨床妊娠率及排卵率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但B組和C組排卵率及妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。B組OHSS發(fā)生率明顯高于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但A、C兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;C組自然流產(chǎn)率明顯低于A、B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但A、B兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者子宮動脈及卵巢動脈參數(shù)比較

三組患者子宮動脈及卵巢動脈血流參數(shù)（PSV、RI）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

臨床資料顯示，導致女性不孕的因素有很多，PCOS是其中主要因素，患者通常表現(xiàn)為月經(jīng)周期與血量異常，甚至出現(xiàn)閉經(jīng)，患者體態(tài)肥胖且多毛，經(jīng)檢查可見患者LH增高，LH/FSH≥2，T偏高或是經(jīng)B超檢查一側(cè)或雙側(cè)具有多個小卵泡（直徑2～8 cm），常見于處于生育年齡的女性[7]。宮腔內(nèi)人工授精采用導管將精子直接送至宮腔內(nèi)，從而促進精卵結(jié)合，有效減少因?qū)m頸、男方等不利影響[8]。促排卵方案是指采用藥物治療來增加排卵數(shù)量及促進成熟卵泡的發(fā)育，改善排卵障礙，增加受孕幾率[9]。采用促排卵方案與IUI相聯(lián)合，一方面增加成熟卵泡的數(shù)量，增加成功率，另一方面可使優(yōu)質(zhì)精子直接進入宮腔，增加與卵子結(jié)合的概率。據(jù)臨床資料顯示，IUI相較體外授精-胚胎移植具有更高的安全性，可提高臨床妊娠率達20%以上[10]。因此，在IUI進行時采取何種促排卵方案對提升妊娠成功率至關(guān)重要。目前臨床中常采用三種促排卵方案分別為CC、HMG、CC聯(lián)合HMG治療。

CC是臨床中較早用于促排卵的藥物，CC與體內(nèi)雌激素受體產(chǎn)生競爭且結(jié)合的作用，對下丘腦產(chǎn)生負反饋，促進卵泡發(fā)育及排卵。但有研究證明，使用CC會因外周抗雌激素，宮頸黏液質(zhì)量降低，影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，使子宮內(nèi)膜變薄，不利于受孕時胚胎著床[11]。HMG是絕經(jīng)期尿液中提取的促性腺激素，能夠作用下丘腦垂體，募集多個竇狀卵泡，促進發(fā)育，結(jié)合顆粒細胞的卵泡刺激素受體，促進E2分泌，增加雌激素，同時促進卵泡成熟。同時相較于CC，HMG能夠改善子宮內(nèi)膜容受性，子宮內(nèi)膜厚度增加，有助于受孕。但有研究證明使用HMG更容易引發(fā)OHSS的發(fā)生[12]。因此，為了避免CC對子宮內(nèi)膜的不利影響及HMG引發(fā)的不良反應(yīng)，可采取在使用氯米芬進行促排卵停用后使用人絕經(jīng)期促性腺激素治療，能夠達到促排卵治療效果，聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精，使用hCG誘發(fā)排卵，促進卵子的成熟及黃體的形成，防止卵子老化，促進多個卵泡不同步破裂，延長受精的時間，同時也可使得IUI更準確，受孕幾率增加。本研究即探討采用三種促排卵方案聯(lián)合宮腔內(nèi)授精治療多囊卵巢綜合征所致不孕的臨床效果。

本研究以多囊卵巢綜合征所致不孕的患者120例為研究對象，分別采取CC、HMG、CC聯(lián)合HMG三種不同的促排卵方案，均采用IUI進行治療不孕，觀察患者妊娠效果。研究結(jié)果顯示，采用HMG治療的患者在hGG注射日E2、LH水平明顯高于單獨使用CC和聯(lián)合治療組，OHSS的發(fā)生率最高，但T水平與單獨使用CC、聯(lián)合治療組相同。單獨采用HMG和聯(lián)合CC治療子宮內(nèi)膜厚度明顯較高，說明HMG能夠改變體內(nèi)激素水平，有效避免CC作用機制中對子宮內(nèi)膜發(fā)育的不良影響。因此，聯(lián)合用藥可以有效改善子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率，同時聯(lián)合CC用法，可以減少HMG的劑量，獲得較合適的成熟卵泡數(shù)，一定程度上降低了OHSS的發(fā)生率。對于HMG采取低劑量、晚啟動，能夠促進卵泡發(fā)育，同時減少流產(chǎn)等不良反應(yīng)。

綜上所述，采用氯米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素聯(lián)合宮腔人工授精治療多囊卵巢綜合征所導致的不孕癥時，具有更好的療效，在減少HMG用藥的同時能夠能改善子宮內(nèi)膜厚度，穩(wěn)定排卵率，有效降低患者治療過程中卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率，降低流產(chǎn)率。

參考文獻

[1]謝言信，趙雅男，林海燕，等.抗苗勒氏管激素在多囊卵巢綜合征患者行人工授精預(yù)測價值的評估[J].中山大學學報：醫(yī)學版，2019，40（1）：90-97.

[2]方群英，吳麗敏，孫秀英，等.多囊卵巢綜合征不孕患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2018，29（12）：3067-3070.

[3]王靖，邢瓊，王超，等.3種不同促排卵方案在高齡不孕患者IVF/ICSI-ET中的臨床應(yīng)用分析[J].安徽醫(yī)科大學學報，2018，53（7）：1080-1084.

[4]孫麗君，趙貝，胡繼君，等.三種促排卵方案在體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用[J].中華生殖與避孕雜志，2018，38（3）：186-191.

[5]奚倩雯，匡延平.高孕激素狀態(tài)下促排卵——一種新的促排卵方案[J].中華生殖與避孕雜志，2018，38（2）：147-151.

[6]王天琪，孫振高，楊毅，等.高齡IVF患者應(yīng)用黃體期促排卵方案與GnRH-α超短方案的助孕結(jié)局比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2017，27（26）：61-65.

[7]仇雪梅，王磊，丁晨，等.全部胚胎冷凍對不同促排卵方案患者臨床應(yīng)用的探討[J].中華生殖與避孕雜志，2017，37（8）：624-628.

[8]吳燕虹，趙軍招，金聰聰，等.兩種不同劑型促性腺激素釋放激素激動劑在控制性超促排卵長方案中產(chǎn)科結(jié)局比較[J].中國臨床藥理學與治療學，2016，21（12）：1399-1403.

[9]張少娣，陳圓輝，王雪，等.高孕激素狀態(tài)下促排卵方案（PPOS）與非典型微刺激方案在卵巢低反應(yīng)患者體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的效果[J].生殖與避孕，2016，36（12）：981-985，998.

[10]楊菁，馮亭亭，孫偉，等.3種不同超促排卵方案在高齡患者體外受精-胚胎移植中的臨床效果分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016，25（11）：830-833，837.

[11]王圓圓，劉建新，祁秀娟.三種促排卵方案對卵巢儲備力低下患者助孕效果比較[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016，25（11）：838-841.

[12] Klement A H，Casper R F.The use of aromatase inhibitors for ovu-lation induction[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2015，27（3）：206-209.

（收稿日期：2019-07-22） （本文編輯：桑茹南）