組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

江俊 孫媛 陳英 裴婷 張海利

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 太原 030001)

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL)在1972年由日本學(xué)者Kikuchi和Fujimoto首次描述[1-2]，又稱菊池病(Kikuchi病)、菊池壞死性淋巴結(jié)炎、亞急性壞死性淋巴結(jié)炎。多數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)熱伴淺表淋巴結(jié)腫大，臨床上多數(shù)呈良性經(jīng)過，以青年女性多見，病因尚不清楚，確診有賴于淋巴結(jié)活檢及組織病理學(xué)檢查。

1 收治病例情況

患者女性，18歲。因發(fā)現(xiàn)左頸部腫物2周于2017年11月7日入院?；颊?周前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)左頸部腫物，約“蠶豆”大小，伴局部疼痛、腫脹，伴咳嗽、發(fā)熱，發(fā)熱多出現(xiàn)于午后，最高體溫至39.3 ℃，無腫物破潰、鼻出血、牙齦出血、關(guān)節(jié)腫痛等不適。外院血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、胸部X線片未見明顯異常，口服中藥(具體不詳)，未見好轉(zhuǎn)。后腫物漸增大，約“核桃”大小，行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超，示甲狀腺未見異常，左頸部淋巴結(jié)腫大，結(jié)核分枝桿菌PCR(-)，予以“青霉素”靜脈輸液治療，局部腫脹好轉(zhuǎn)，疼痛未減輕，遂就診我院。檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.6×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.01×1012/L，血小板計(jì)數(shù)325×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.70×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為56.0 %，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)40 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)53 U/L。頸部CT平掃+增強(qiáng)：左頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)及左側(cè)鎖骨上間隙多發(fā)增大淋巴結(jié)影：淋巴瘤？胸部X線片：心、肺、膈未見異常。心電圖：竇性心動過速，ST-T未見異常。入院后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.3 ℃，予以頭孢呋辛鈉輸液，對乙酰氨基酚對癥治療，體溫降至正常，次日晨測體溫37.3 ℃。為明確診斷，2017年11月10日全身麻醉下實(shí)施左頸部腫物切除術(shù)，術(shù)中見腫物位于胸鎖乳突肌深面，包膜完整，大小約10 cm×5 cm，與周圍組織有粘連，予以完整切除。留取1塊送術(shù)中冷凍活檢：(左頸部)送檢物呈壞死性淋巴結(jié)炎改變。另留取2塊送術(shù)后病理檢查，病理報(bào)告：灰白色組織塊2塊，1.2 cm×1.0 cm×0.5 cm，皮質(zhì)、副皮質(zhì)區(qū)呈邊界清楚的碎屑樣壞死，壞死灶周圍可見組織細(xì)胞增生。病理診斷：(左頸部)考慮壞死性淋巴結(jié)炎(圖1)。并于我省腫瘤醫(yī)院病理科會診，診斷為左頸部組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎。術(shù)后患者左頸部切口預(yù)后良好，發(fā)熱、疼痛等癥狀消失，出院。后續(xù)未隨訪。

圖1. 皮質(zhì)、副皮質(zhì)區(qū)呈邊界清楚的碎屑樣壞死，壞死灶周圍可見組織細(xì)胞增生；病理診斷為(左頸部)考慮壞死性淋巴結(jié)炎(HE染色×100)

2 文獻(xiàn)病例情況

筆者以中國知網(wǎng)中文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普智立方為文獻(xiàn)來源，以關(guān)鍵詞“組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎”檢索，文獻(xiàn)發(fā)表年限為2015～2018年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的臨床資料；②HNL回顧性研究和病例報(bào)告；③經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診為HNL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②未經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷。

2.1 一般資料 結(jié)果共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)27篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇[3-25]，共164例。164例確診HNL患者中，男性78例、女性86例；發(fā)病性別比，男∶女=1∶1.10；年齡2～68歲，其中150例年齡資料完整，平均年齡19歲。

2.2 臨床表現(xiàn)

1)發(fā)熱。94.9%(148/156)患者有發(fā)熱，以中高熱為主，有20例以午后發(fā)熱為主，可為稽留熱、弛張熱、不規(guī)則熱型，時(shí)間為1周～2個(gè)月。

2)淺表淋巴結(jié)腫大。164例(100%)均有淋巴結(jié)腫大，在明確記載腫大淋巴結(jié)位置中，頸部淋巴結(jié)腫大占92.6%(137/148)，69.6%為(78/112)單側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，64.3%為(72/117)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，腋窩淋巴結(jié)腫大占32.2%(46/134)，腹股溝淋巴結(jié)腫大占27.0%(34/126)，頜下淋巴結(jié)腫大2例，耳后淋巴結(jié)腫大2例。

3)肝、脾腫大。肝腫大占18.3%(26/142)，脾腫大占16.3%(24/147)。

4)皮疹。17.8%(28/157)患者曾在病程中出現(xiàn)皮疹，以充血性皮疹多見。

5)其他癥狀與體征。關(guān)節(jié)腫痛18例，可累及大、小關(guān)節(jié)，咳嗽、咳痰10例，合并慢性活動性EB病毒感染1例，合并嗜血細(xì)胞綜合征1例，繼發(fā)于金黃色葡萄球菌骨髓炎并發(fā)膿毒血癥合并川崎病1例，伴發(fā)眶炎性假瘤1例，伴發(fā)無菌性腦膜炎1例，兒童HNL合并Graves病1例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 記載有血常規(guī)檢查的148例患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L，占23.0%(34/148)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10.0×109/L，占11.5%(17/148)。76例檢測紅細(xì)胞沉降率，18例增快。C反應(yīng)蛋白升高29例，占27.1%(29/107)；抗鏈球菌溶血素“O”升高4例，占14.3%(4/28)；結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性2例，占6.2%(2/32)；抗核抗體(ANA)陽性9例，占7.6%(9/119)，抗SSA和抗SSB抗體陽性1例。EB病毒(EB virus， EBV)衣殼抗原IgG陽性7例，占18.4%(7/38)；EBV-DNA陽性1例。巨細(xì)胞病毒IgG陽性1例，占14.3%(1/7)。支原體抗體陽性5例，占10%(5/50)。18例行骨髓穿刺，3例(16.7%，3/18)結(jié)果為感染性改變，4例呈增生性改變，余未見明顯異常。

2.4 影像學(xué)檢查 4例患者行胸部CT檢查，主要為腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。2例患者行PET-CT檢查，結(jié)果顯示雙側(cè)頸部、鎖骨區(qū)、雙側(cè)腋下、縱隔、腹膜后、髂血管周圍、盆腔多部位淋巴結(jié)群葡萄糖高代謝灶。

2.5 病理檢查 所有患者(164例)均經(jīng)淋巴結(jié)活檢證實(shí)為HNL。病理主要鏡下征象為受累淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，皮質(zhì)、副皮質(zhì)區(qū)見大量細(xì)胞碎屑樣壞死，壞死灶周圍大量組織細(xì)胞反應(yīng)性增生，有或無中性粒細(xì)胞浸潤。

2.6 診斷、治療及轉(zhuǎn)歸 誤診14例，占30%(14/47)，多誤診為上呼吸道感染、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、惡性淋巴瘤等。

在診斷未明確前使用過抗生素的患者134例，占91.2(127/147)，均無效。154例有完整治療方案，使用激素治療117例，非甾體類抗炎藥67例，兩者聯(lián)合使用10例。多數(shù)患者在1周內(nèi)體溫降至正常，腫大淋巴結(jié)在使用激素治療后逐漸縮小。2例行局部淋巴結(jié)切除術(shù)后證實(shí)為HNL，體溫降至正常，未再治療。

隨訪97例，5例(5.2%)復(fù)發(fā)；1例合并慢性活動性EBV感染，治療過程中死亡(原因不詳)。

3 臨床研究現(xiàn)狀

HNL是一種臨床相對罕見的良性自限性疾病，盡管在世界范圍內(nèi)有分布，但以亞洲年輕女性更為常見。臨床特征包括痛性淋巴結(jié)腫大，通常累及頸部淋巴結(jié)。本篇文獻(xiàn)回顧中還多見腋窩淋巴結(jié)累及、發(fā)熱及白細(xì)胞減少，其他較為常見的還有皮疹，肝、脾腫大，關(guān)節(jié)痛等[26]。典型的組織病理學(xué)特征是淋巴結(jié)內(nèi)的壞死和(或)組織細(xì)胞浸潤，伴周圍組織細(xì)胞反應(yīng)性增生[27]。在損害區(qū)可見到凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞體積縮小，胞質(zhì)及核染色質(zhì)凝聚，凋亡小體等。免疫組化染色顯示，壞死區(qū)的細(xì)胞主要是CD4、CD8及CD68，許多細(xì)胞中含有人類白細(xì)胞抗原-1(HLA-1)顆粒，其中HNL增生的組織細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)CD68和髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),是HNL中組織細(xì)胞具有的特征性表現(xiàn)，自然殺傷細(xì)胞及B細(xì)胞較少見[28]。

HNL病因尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為HNL不是一種獨(dú)立的疾病，可能是一種潛在的自身免疫性疾病的表現(xiàn)形式。根據(jù)其發(fā)病前常有呼吸道感染史，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、淋巴細(xì)胞百分比升高及淋巴結(jié)呈非化膿性炎癥，抗生素治療無效及自限性等特點(diǎn)，推測其可能與病毒感染有關(guān)。其中研究較多的有EBV、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒(HHV)[29]。EB病毒在HNL中的研究最為廣泛，早期集中在對病毒的血清學(xué)研究，后期傾向于用更特異的分子生物學(xué)方法檢測本病受累組織中病毒基因的存在，但至今沒有證據(jù)表明因果關(guān)系。Huh等[30]對26例HNL患者的淋巴組織進(jìn)行了檢測，在其中的8例中發(fā)現(xiàn)了卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒/人類皰疹病毒的DNA，似乎提示HHV8與本病有一定聯(lián)系，但該研究未用原位雜交明確有意義的病毒DNA陽性細(xì)胞數(shù)，因此不能證明本病與病毒感染存在直接關(guān)系。其他還有遺傳和自身免疫假說，均尚待進(jìn)一步研究明確。

在其發(fā)病機(jī)制上，細(xì)胞凋亡是本病近年組織學(xué)上最重要的發(fā)現(xiàn)之一。Takano等[31]在油鏡下發(fā)現(xiàn)受累組織中確有凋亡細(xì)胞的典型形態(tài)學(xué)改變，如核染色質(zhì)凝聚及凋亡小體形成。Kikuchi病壞死區(qū)的原位免疫組化分析顯示Fas及FasL存在于許多組織細(xì)胞和某些淋巴細(xì)胞中，Perforin的淋巴細(xì)胞亦多見。有研究[32]顯示，CD8細(xì)胞多表達(dá)Fas及FasL,CD4細(xì)胞則較少表達(dá)。本病損害區(qū)以外的組織或反應(yīng)性淋巴結(jié)增生組織中，Preforin及Fas和FasL細(xì)胞均難以見到。

由于HNL在臨床上相對罕見，目前國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診有賴于淋巴結(jié)活檢及組織病理學(xué)檢查，臨床上容易誤診。本文資料中誤診14例，占30%(14/47),多誤診為上呼吸道感染、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、惡性淋巴瘤等[34]。誤診從而也導(dǎo)致治療上的誤區(qū)，但根據(jù)其3大主要表現(xiàn)：輕度痛性淋巴結(jié)腫大，以頸、腋部淋巴結(jié)為主；發(fā)熱，抗生素治療無效而對糖皮質(zhì)激素治療敏感；一過性淋巴細(xì)胞減少，特別是粒細(xì)胞減少，并注意淋巴結(jié)組織活檢，誤診是可以避免的。其中女性易與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病混淆，應(yīng)注意鑒別。

HNL有自發(fā)緩解(自愈)傾向，與治療無關(guān)，其中有約5%的患者在數(shù)月以至數(shù)年后復(fù)發(fā)，因此不需特殊治療，但發(fā)熱、淋巴結(jié)疼痛時(shí)對癥治療是必要的，抗生素治療無效，癥狀顯著時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效[35]。

總之，HNL是一種非腫瘤性自限性疾病，一般預(yù)后較好，但也可有多器官受損的并發(fā)癥及演變?yōu)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡的可能，故應(yīng)盡早診斷及治療并長期隨訪[36]。