七葉洋地黃雙苷滴眼液在青少年近視中應(yīng)用的臨床療效及安全性初步報(bào)告

于曼容 汪育文 杜麗萍 陸鳴岡 吳崢崢 許軍 許愛琴 李彤 徐恒 楊吟 戴錦暉 褚仁遠(yuǎn)

(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 國家衛(wèi)生健康委員會近視眼重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院近視眼重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200031；2. 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院眼科 溫州 325027；3. 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科 太原 030001；4. 江蘇大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科 鎮(zhèn)江 212001 ；5. 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 四川省人民醫(yī)院眼科 成都 610072；6. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院眼科 沈陽 110044)

青少年近視的成因之一是近距離用眼過度導(dǎo)致的調(diào)節(jié)能力下降。近年來，隨著學(xué)生們課業(yè)任務(wù)越來越繁重，視疲勞現(xiàn)象日漸增多，近視的發(fā)病率也在逐年增加。由此，改善調(diào)節(jié)、緩解視疲勞從而治療近視的藥物等措施也應(yīng)運(yùn)而生。已有研究[1-2]表明，七葉洋地黃雙苷滴眼液對屈光不正性視疲勞及準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)術(shù)后視疲勞患者的主觀不適癥狀及客觀調(diào)節(jié)功能指標(biāo)均有明顯的改善作用。本課題探索七葉洋地黃雙苷滴眼液對青少年近視患兒調(diào)節(jié)功能的作用。

該研究的牽頭單位是復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，參加單位包括：溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、江蘇大學(xué)第四附屬醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院。開展工作前，對分中心管理人員、技術(shù)人員進(jìn)行了方案研討和技術(shù)培訓(xùn)，做到統(tǒng)一方法、統(tǒng)一資料輸入等?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心、隨機(jī)對照、前瞻性的研究設(shè)計(jì)。選取2015年4月～2016年9月在全國6家醫(yī)院就診的青少年近視患兒，符合最終入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒共455例，其中男性212例、女性243例，平均年齡(10.50±2.61)歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡為7～12歲的近視患兒，性別不限；近視度數(shù)(球鏡)-1.00～-4.00 D、雙眼近視度數(shù)(等效球鏡)相差≤-1.00 D；散光度數(shù)≤1.25 D；除單光框架眼鏡外，入選前1個(gè)月未接受其他近視干預(yù)措施(隱形眼鏡、漸進(jìn)多焦鏡等)；患兒依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有斜視、弱視等疾病者；有先天性白內(nèi)障或其他眼部病變患兒；有先天性心臟病等嚴(yán)重疾病患兒；有過眼科手術(shù)者；受試者入選前1個(gè)月使用過試驗(yàn)藥物，或者2周內(nèi)使用過任何防控近視眼藥物；已知或懷疑對洋地黃類藥物過敏，或有嚴(yán)重不良反應(yīng)患兒。

1.2 分組方法 采用中心區(qū)組隨機(jī)方法，通過SPSS 17.0 軟件產(chǎn)生隨機(jī)號，各中心受試者按入組時(shí)間順序由小到大獲取隨機(jī)號，分為試驗(yàn)組和對照組。

1.3 處理方法 對照組給予羧甲基纖維素鈉滴眼液(亮視，艾爾建公司，美國)，4次/d，雙眼用藥，每眼1次1滴；試驗(yàn)組給予七葉洋地黃雙苷滴眼液(施圖倫，視都靈藥品有限公司, 德國)，4次/d，雙眼用藥，每眼1次1滴。連續(xù)給藥1個(gè)月。分別于用藥前、用藥后1個(gè)月和停藥后1個(gè)月檢測各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 檢查內(nèi)容及方法

1.4.1 一般檢查 所有入選對象均行常規(guī)眼科檢查，包括裸眼視力、屈光度(小瞳及調(diào)節(jié)麻痹)、矯正視力、非接觸眼壓、眼軸、角膜曲率、近視主觀癥狀?；颊呓曋饔^癥狀檢查通過調(diào)查問卷評分測定，包括瞇眼、眼睛與物體貼得很近、眨眼、皺眉、看錯(cuò)人或看不清、拉扯眼角、歪頭看物體、斜眼看物體共8項(xiàng)癥狀，這些癥狀根據(jù)患兒及家長主訴進(jìn)行相應(yīng)評分。0分：無癥狀；1分：偶爾(1周內(nèi)<3次)，休息后緩解，與用眼多少相關(guān)；2～4分：介于1～5分之間，根據(jù)自身情況評估；5分：經(jīng)常，與用眼多少無明顯相關(guān)，影響生活及工作質(zhì)量；6～8分：介于5～9分之間，根據(jù)自身情況評估；9分：持續(xù)，與用眼無關(guān)，嚴(yán)重影響生活及工作質(zhì)量。

1.4.2 視力 用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表常規(guī)檢測裸眼視力，小數(shù)計(jì)數(shù)法記錄數(shù)據(jù)。屈光度檢測采用檢影驗(yàn)光和綜合驗(yàn)光儀結(jié)合的方法。擴(kuò)瞳藥物為0.5%托吡卡胺，5 min滴1次，滴3次后等待30 min驗(yàn)光。眼軸及角膜曲率采用IOL-Master檢測。

1.4.3 調(diào)節(jié)靈敏度 采用翻轉(zhuǎn)鏡測量1 min內(nèi)人眼有效改變調(diào)節(jié)量的次數(shù)來反映調(diào)節(jié)靈敏度的高低?；純和ㄟ^醫(yī)師手持的+2 D/-2 D翻轉(zhuǎn)鏡的+2 D鏡片看40 cm處視標(biāo)，開始計(jì)時(shí)，清楚時(shí)即翻轉(zhuǎn)至-2 D，記錄60 s內(nèi)翻轉(zhuǎn)的環(huán)數(shù)，一環(huán)包括+2 D和-2 D。

1.4.4 調(diào)節(jié)幅度 患兒戴遠(yuǎn)用鏡片下看40 cm處最佳視力上一行視標(biāo)，若能看清，以-0.25 D為一檔緩慢增加負(fù)鏡片直到所看視標(biāo)持續(xù)模糊，最后清晰時(shí)增加的負(fù)鏡片絕對值加上2.5 D即調(diào)節(jié)幅度。

1.4.5 調(diào)節(jié)滯后量 采用融像性雙交叉十字視標(biāo)試驗(yàn)(FCC試驗(yàn))檢測，評估人眼在視近目標(biāo)時(shí)的調(diào)節(jié)狀態(tài)。

1.4.6 不良反應(yīng)事件監(jiān)測 主要觀察洋地黃引起的不良反應(yīng)：心律失常、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀等。若發(fā)生不良反應(yīng)事件，則記錄發(fā)生的起始時(shí)間；不良反應(yīng)事件特點(diǎn)：陣發(fā)性(發(fā)作次數(shù))或持續(xù)性；判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系：肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，無關(guān)；對試驗(yàn)藥物采取的措施：繼續(xù)用藥，減小劑量，暫停后恢復(fù)，停用藥物。

1.4.7 安全性分級評價(jià) 1級：安全，無任何不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)檢查無異常；2級：比較安全，有輕度不良反應(yīng)(醫(yī)師向患兒詢問出來的不良反應(yīng))，不需要做任何處理可繼續(xù)用藥，安全性指標(biāo)檢查無異常；3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)(患兒主動(dòng)敘述但能忍耐)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，處理后可繼續(xù)給藥；4級：因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止試驗(yàn)(患兒癥狀有客觀表現(xiàn)，難以忍耐)，或安全性指標(biāo)檢查有明顯異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 取右眼數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行2組數(shù)據(jù)的比較，采用方差分析進(jìn)行組內(nèi)用藥前后的比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組用藥前各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基本資料見表1。刪除隨訪時(shí)間不足導(dǎo)致檢測時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)脫落的病例，納入分析病例共455例。

2.1 視疲勞主覺癥狀評分 2組用藥前主覺癥狀評分無明顯差異，用藥后瞇眼、眼睛與物體貼得很近、眨眼、皺眉、看錯(cuò)人或看不清等各項(xiàng)評分均有所改善，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組主覺癥狀總分由試驗(yàn)前(9.5±7.2)分降到停藥后1個(gè)月(6.5±6.6)分，試驗(yàn)組從(9.1±7.1)分降到(5.7±6.3)分，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.2 屈光度 用藥前、用藥1個(gè)月及停藥1個(gè)月，2組屈光度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。用藥1個(gè)月，2組近視度數(shù)增加量分別為：試驗(yàn)組(0.00±0.44) D，對照組(0.09±0.24) D；停藥1個(gè)月，2組近視度數(shù)增加量分別為：試驗(yàn)組(0.04±0.47) D，對照組(0.16±0.28) D。對照組近視度數(shù)增加高于試驗(yàn)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 眼軸、角膜曲率、眼壓 2組用藥后眼軸、角膜曲率及眼壓與用藥前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 試驗(yàn)組和對照組基本情況(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

注：“—”示無此項(xiàng)

表2 試驗(yàn)組和對照組用藥前后各指標(biāo)檢測情況

2.4 調(diào)節(jié)靈敏度 2組用藥及停藥后調(diào)節(jié)靈敏度均比用藥前提高(P<0.001)，見圖1A；組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。試驗(yàn)組用藥及停藥后調(diào)節(jié)靈敏度的改善量分別為(1.66±3.03) D和(2.20±3.55) D，對照組改善量為(1.04±2.81) D和(1.43±2.88) D，試驗(yàn)組改善較對照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(用藥1個(gè)月：t=-2.20，P=0.029；停藥1個(gè)月：t=-2.39，P=0.017)，見圖2A。

2.5 調(diào)節(jié)幅度 2組用藥及停藥后調(diào)節(jié)幅度均比用藥前提高(P<0.001)，見圖1B；組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。試驗(yàn)組用藥后及停藥后調(diào)節(jié)幅度改變量分別為(1.05±2.41) D和(1.51±3.08) D，對照組為(0.91±2.12) D和(1.26±2.67) D，試驗(yàn)組用藥及停藥后調(diào)節(jié)幅度的改善程度大于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(用藥1個(gè)月：t=-0.68，P=0.50；停藥1個(gè)月：t=-0.90，P=0.37)，見圖2B。

2.6 調(diào)節(jié)滯后量 2組用藥及停藥后調(diào)節(jié)滯后量均比用藥前降低(P<0.001)，見圖1C；組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。試驗(yàn)組用藥及停藥后的調(diào)節(jié)滯后改變量分別為(-0.09±0.45) D和(-0.12±0.46) D，對照組為(-0.11±0.39) D和(-0.10±0.40) D，相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(用藥1個(gè)月：t=-0.47，P=0.64；停藥1個(gè)月：t=0.48，P=0.63)，見圖2C。

2.7 不良反應(yīng)事件 所有病例在用藥期間及停藥后1個(gè)月中未發(fā)現(xiàn)任何七葉洋地黃雙苷滴眼液引起的不良反應(yīng)事件。納入本試驗(yàn)的病例安全性評價(jià)均為1級：安全，安全性指標(biāo)檢查無異常。

圖1. 試驗(yàn)組和對照組用藥前后調(diào)節(jié)功能改變 A.調(diào)節(jié)靈敏度；B.調(diào)節(jié)幅度；C.調(diào)節(jié)滯后量

圖2. 試驗(yàn)組和對照組用藥前后調(diào)節(jié)功能變化量的比較 A.調(diào)節(jié)靈敏度變化量；B.調(diào)節(jié)幅度變化量；C.調(diào)節(jié)滯后變化量

3 討論

調(diào)節(jié)是眼的重要功能之一，是指正常眼或經(jīng)屈光矯正后的人眼能夠通過改變眼的屈光狀態(tài)，使眼前不同距離的物體能清晰聚焦在視網(wǎng)膜上的能力。反映調(diào)節(jié)能力的參數(shù)有調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度、調(diào)節(jié)滯后量等。有研究[3]報(bào)道,視近不適的主覺癥狀與各調(diào)節(jié)參數(shù)均有一定的關(guān)系，調(diào)節(jié)幅度越小、調(diào)節(jié)靈敏度越差，則視近不適的主覺癥狀越明顯。

青少年輕、中度近視多為單純性近視，主要影響因素有遺傳因素和環(huán)境因素，如生活環(huán)境的異常刺激、長時(shí)間、近距離的閱讀等[4]，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確。根據(jù)長期臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查[5]顯示，長時(shí)間持續(xù)的近距離用眼造成的調(diào)節(jié)功能異常是誘發(fā)兒童近視的主要原因之一。近距離工作時(shí)調(diào)節(jié)需求增加，調(diào)節(jié)加強(qiáng)，但調(diào)節(jié)需求增加的同時(shí)，調(diào)節(jié)滯后量增加，造成周邊遠(yuǎn)視離焦，引起近視[6]。此外，近視兒童的調(diào)節(jié)滯后量高于正視兒童，這會導(dǎo)致中央和周邊遠(yuǎn)視離焦進(jìn)一步增加，從而造成眼軸延長，近視加深[7]。反之，也可以這么認(rèn)為，增加了調(diào)節(jié)靈敏度與幅度，對改善視網(wǎng)膜周邊遠(yuǎn)視離焦是有利的。

七葉洋地黃雙苷滴眼液的主要作用為改善睫狀肌的調(diào)節(jié)功能，其主要成分是洋地黃苷和七葉亭苷。這2種成分的作用機(jī)制：改善虹膜睫狀體的調(diào)節(jié)功能和保護(hù)視網(wǎng)膜。洋地黃苷可以改善睫狀肌的調(diào)節(jié)力；七葉亭苷為血管活性成分，降低血管阻力，增加睫狀肌血流，改善營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝產(chǎn)物的運(yùn)出。兩者聯(lián)合可以改善睫狀肌的調(diào)節(jié)功能，既往已經(jīng)用于治療各種類型的視疲勞以及眼底黃斑病變。鑒于調(diào)節(jié)功能異常是兒童近視的發(fā)病原因之一，因此，本研究采用多中心、大樣本，深入探索七葉洋地黃雙苷滴眼液對調(diào)節(jié)功能的改善，以及在控制青少年近視中發(fā)揮的作用是很有意義的。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，七葉洋地黃雙苷滴眼液可明顯改善青少年近視患者的調(diào)節(jié)靈敏度。Sreenivasan等[8]認(rèn)為，調(diào)節(jié)靈敏度差是導(dǎo)致近視進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。因此，改善調(diào)節(jié)靈敏度的藥物，理論上有控制近視的作用。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，七葉洋地黃雙苷滴眼液對調(diào)節(jié)幅度也有一定的改善作用，而近視發(fā)生、發(fā)展中存在的調(diào)節(jié)幅度下降已經(jīng)被許多研究[9-10]認(rèn)同。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，角膜塑形鏡可以改善青少年的調(diào)節(jié)幅度，推測這也是其控制近視的原因之一。Watanabe等[12]發(fā)現(xiàn)通過訓(xùn)練近視青少年的調(diào)節(jié)功能，改善其調(diào)節(jié)功能后可減緩近視發(fā)展。臨床上也嘗試使用不同的方法改善近視患者的調(diào)節(jié)功能，以期達(dá)到控制近視的作用[13]。也有研究[14]發(fā)現(xiàn)，七葉洋地黃雙苷滴眼液能有效改善青少年近視眼的調(diào)節(jié)功能。江臻穎等[1]研究發(fā)現(xiàn)：七葉洋地黃雙苷滴眼液對屈光性視疲勞主覺癥狀及客觀調(diào)節(jié)指標(biāo)都有明顯的改善作用，其治療屈光性視疲勞安全有效。錢宜珊等[2]研究發(fā)現(xiàn)：七葉洋地黃雙苷滴眼液可明顯改善LASIK術(shù)后視疲勞患者的閱讀時(shí)字體變模糊和近距離工作后頭痛或惡心2項(xiàng)主覺癥狀，同時(shí)調(diào)節(jié)靈敏度和負(fù)相對性調(diào)節(jié)也得到明顯改善。這些都與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。

綜上所述，七葉洋地黃雙苷滴眼液可明顯改善青少年近視患者的調(diào)節(jié)靈敏度，顯然對改善兒童近視眼的調(diào)節(jié)遲緩現(xiàn)象是有利的，因此用在兒童近視眼防控中的嘗試與應(yīng)用研究是值得的。本文的局限在于觀察時(shí)間較短，只有2個(gè)月，且用藥時(shí)間只有1個(gè)月，因此不能肯定地推斷出七葉洋地黃雙苷滴眼液對于控制近視的價(jià)值。但從數(shù)據(jù)上可以看出，雖然本研究中2組用藥后近視增加差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組近視增加量小于對照組(兩者相差0.04 D)，且停藥1個(gè)月后這種差異在繼續(xù)增加(兩者相差0.16 D)，提示七葉洋地黃雙苷滴眼液可能對控制近視有一定作用。如果延長觀察時(shí)間，2組的結(jié)果可能會出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

總之，本研究初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)七葉洋地黃雙苷可明顯改善青少年近視患者調(diào)節(jié)靈敏度；但對控制青少年近視的作用到底有多大？有什么規(guī)律性？有待更大樣本及更長時(shí)間的科學(xué)深入觀察。