樊永平教授診治腦震蕩辨證及用藥規(guī)律研究

李康寧 樊永平* 王 蕾

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100160；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合腦病研究所，北京 100160;3.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069)

腦震蕩(concussion)屬于原發(fā)性顱腦損傷，又稱輕型顱腦損傷(mild traumatic brain injury, mTBI)，是指頭部遭受外力打擊后，即刻發(fā)生短暫的腦功能障礙，臨床表現(xiàn)為短暫性昏迷(或無昏迷)、逆行性遺忘以及頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征，神經(jīng)影像學(xué)無明顯改變[1]。腦震蕩雖然是一種輕型顱腦損傷，但一部分患者可能長期遺留神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)心理問題，不同程度地影響其生活、工作、學(xué)習(xí)、社交等日常活動，損害身心健康。為腦震蕩患者提供一種綜合性治療方案，是目前臨床工作中亟待解決的問題。

1 資料與方法

1.1 病例來源

所有病例均來自2017年11月至2018年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦震蕩聯(lián)合門診和中醫(yī)科門診的腦震蕩患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

均符合腦震蕩的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①昏迷0～30 min；②僅有輕度頭暈、頭痛等自覺癥狀；③神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液檢查無明顯改變。

1.3 辨證論治

由樊永平主任醫(yī)師確定患者癥狀、舌質(zhì)、舌苔、脈象和中醫(yī)辨證分型，開具處方。

1.4 用藥規(guī)律分析

利用“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5版”軟件[2-4](由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)，錄入患者的一般資料、臨床癥狀、中醫(yī)辨證分型、治療用藥，通過軟件中“頻次統(tǒng)計分析”、“組方規(guī)律分析”、“新方分析”，進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。

1)提取數(shù)據(jù)源：在“西醫(yī)疾病”項中輸入“腦震蕩”，提取出治療腦震蕩的全部方藥。

2)頻次統(tǒng)計分析：將治療腦震蕩的每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出。

3)組方規(guī)律分析：“支持度個數(shù)”(表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))設(shè)為10，“置信度”設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序排序；點擊“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

4)新方分析：首先進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，然后點擊“提取組合”，發(fā)現(xiàn)新組方(基本算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類)，并可以實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

1)性別比例：共收集腦震蕩患者54例，其中男性32例，女性22例，男女性別比例為1.5∶1。

2)年齡分布：患者年齡5～87歲，平均年齡(39.69±16.34)歲，20～50歲的青壯年人群占70%。

3)外傷原因：主要外傷原因包括車禍傷、摔傷、打傷、墜落傷和砸傷，其中車禍傷居首，占31%。

2.2 臨床癥狀

患者的主要臨床癥狀包括頭暈、頭痛、失眠、健忘、煩躁易怒、情緒低落、納差、惡心、便秘、乏力、心悸、多汗、肢體活動不利、肢體麻木、耳鳴、肢體抖動等。其中頭暈(67%)、頭痛(63%)、失眠(56%)、健忘(52%)、煩躁易怒(43%)、情緒低落(33%)最為常見。9例患者同時出現(xiàn)頭暈、頭痛、失眠、健忘。出現(xiàn)煩躁易怒、情緒低落的比例，女性占11/22(50%)，男性占13/32(40%)。

2.3 中醫(yī)證型分布

1)氣虛痰瘀：占38%，臨床表現(xiàn)：頭暈或頭痛，頭沉，乏力倦怠，面色不華，情緒低落，咽中有痰，納谷不香，大便偏稀，舌質(zhì)淡紅，邊有瘀點，苔薄白或白膩，脈細(xì)弱。

2)心腎不交，瘀血內(nèi)阻：占13%，臨床表現(xiàn)：頭暈或頭痛、耳鳴、健忘、煩躁易怒、失眠、咽干、小便黃、大便偏干、舌紅、邊有瘀點、苔少、脈細(xì)。

3)肝郁痰瘀：占11%，臨床表現(xiàn)：頭暈或頭痛、情緒低落、咽中有痰、脅脹、女性乳房脹痛、腹脹、納差、眠中易醒、多夢、大便偏稀、舌紅、邊有瘀點、苔薄白、脈細(xì)弦。

4)腎虛痰瘀：占9%，臨床表現(xiàn)：頭痛、頭暈、耳鳴、健忘、腰酸痛、小便頻或失禁、大便干、失眠多夢、舌紅、少苔、脈細(xì)尺沉。

2.4 中醫(yī)治療腦震蕩的用藥規(guī)律分析

1)中醫(yī)治療腦震蕩藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計：對治療腦震蕩的所有中藥進(jìn)行分析顯示，溫性藥物出現(xiàn)的頻次206，平性藥物出現(xiàn)頻次179，寒性藥物出現(xiàn)頻次157，涼性藥物出現(xiàn)頻次16，其中溫性和平性藥物出現(xiàn)頻率分別是37%和32%，合計占69%。對藥物的五味進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，苦、甘、辛、酸、咸、澀的頻次分別是286、266、223、68、49、25，其中苦味、甘味、辛味出現(xiàn)的頻率分別是31%、29%和24%。對藥物歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計，歸肝、心、脾、腎經(jīng)的頻次最高，分別是358、275、164和140，分別占25%、19%、11%和10%。

2)中醫(yī)治療腦震蕩藥物用藥頻次分析：對治療腦震蕩的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計，使用頻次高于6的共38味藥，使用頻次前5位的分別是桃仁、石菖蒲、茯苓、川芎、清半夏，詳見表1。單獨將氣虛痰瘀證的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，使用頻次在前8位的藥物分別是黃芪、桃仁、石菖蒲、川芎、牛膝、益母草、清半夏、紅花。

3)基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究：按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前五位分別是 桃仁+石菖蒲，川芎+桃仁，桃仁+黃芪，桃仁+酸棗仁，桃仁+牛膝，詳見表2。分析所得藥物組合的用藥規(guī)則，詳見表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖1。

4)基于熵聚類的方劑組方規(guī)律研究：基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析：依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為10，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)度0.05以上的藥對列表，見表4。

表1 中醫(yī)治療腦震蕩藥物使用頻次Tab.1 Frequency of use of traditional Chinese medicine for concussion

表2 中醫(yī)治療腦震蕩藥物組合Tab.2 Herbal combination for the concussion treatment

表3 中醫(yī)治療腦震蕩藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.3 Association rules of herbal combination for the concussion treatment

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析Tab.4 Correlation degree of herbal combination based on the improved mutual information method

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析：以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物核心組合，詳見表5。核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)圖詳見圖2。

基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析：在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到12個新處方，詳見表6。新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖詳見圖3。

圖1 中醫(yī)治療腦震蕩藥物組合規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖Fig.1 Network map of herbal combination for the concussion treatment

NumberCore combinationNumberCore combination1Fructus Aurantil, Tribulus Terrestris, Semen Ziziphi Spinosae13Tribulus terrestris, Semen Ziziphi Spinosae, Carthamus Tinctorius2Semen Persicae, Tribulus Terrestris, Ramulus Cinnamomi14Semen Persicae, Tribulus terrestris, Carthamus Tinctorius3Semen Persicae, Pinellia Tuber, Ramulus Uncariae Cum Un-cis15Pinellia Tuber, Ramulus Uncariae Cum Uncis, Radix Paeoniae Rubra4Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Membranaceus, Cortex Moutan16Scutelaria Baicalensis, Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Mem-branaceus, Achyranthes Bidentata5Pinellia Tuber, Salvia Miltiorrhiza, Cortex Moutan17Pinellia Tuber, Radix Rehmanniae Praeparata, Cortex Moutan6Fructus Corni, Radix Rehmanniae, Ophiopogon Japonicus18Fructus Corni, Ophiopogon Japonicus, Radix Rehmanniae Pra-eparata7Astragalus Membranaceus, Leonurus Heterophyllus, Achyran-thes Bidentata19Leonurus Heterophyllus, Achyranthes Bidentata, Perlcarpium Citri Reticulatae8Perlcarpium Citri Reticulatae, Radix Rehmanniae Praeparata, Stir-fried Ovate Atractylodes Root20Perlcarpium Citri Reticulatae, Stir-fried Ovate Atractylodes Root, Radix Paeoniae Rubra9Concha Ostreae, Os Draconis, Acorus Tatarinowii, Hirudo21Os Draconis, Acorus Tatarinowii, Semen Ziziphi Spinosae, Hirudo10Gastrodiae Elata, Semen Persicae, Ramulus Cinnamomi, Ramulus Uncariae Cum Uncis22Gastrodiae Elata, Fructus Corni,Ramulus Uncariae Cum Uncis, Cortex Moutan11Gastrodiae Elata, Fructus Corni, Radix Rehmanniae, Cortex Moutan23Gastrodiae Elata, Fructus Corni, Radix Rehmanniae Praeparata, Cortex Moutan12Poria Cocos, Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Membrana-ceus, Concha Haliotidis24Poria Cocos, Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Membranaceus, Achyranthes Bidentata

圖2 新處方核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖Fig.2 Network map of core herbal combination of new prescriptions

NumberCandidate new prescription1Fructus Aurantil, Tribulus Terrestris, Semen Ziziphi Spinosae, Carthamus Tinctorius2Semen Persicae, Tribulus Terrestris, Ramulus Cinnamomi, Carthamus Tinctorius3Semen Persicae, Pinellia Tuber, Ramulus Uncariae Cum Uncis, Radix Paeoniae Rubra4Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Membranaceus, Cortex Moutan, Scutelaria Baicalensis, Achyranthes Bidentata5Pinellia Tuber, Salvia Miltiorrhiza, Cortex Moutan, Radix Rehmanniae Praeparata6Fructus Corni, Radix Rehmanniae, Ophiopogon Japonicus, Radix Rehmanniae Praeparata7Astragalus Membranaceus, Leonurus Heterophyllus, Achyranthes Bidentata, Perlcarpium Citri Reticulatae8Perlcarpium Citri Reticulatae, Radix Rehmanniae Praeparata, Stir-fried Ovate Atractylodes Root, Radix Paeoniae Rubra9Concha Ostreae, Os Draconis, Acorus Tatarinowii, Hirudo, Semen Ziziphi Spinosae10Gastrodiae Elata, Semen Persicae, Ramulus Cinnamomi, Ramulus Uncariae Cum Uncis, Fructus Corni, Cortex Moutan11Gastrodiae Elata, Fructus Corni, Radix Rehmanniae, Cortex Moutan, Radix Rehmanniae Praeparata12Poria Cocos, Ligusticum Chuanxiong, Astragalus Membranaceus, Concha Haliotidis, Achyranthes Bidentata

3 討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，高速交通工具的廣泛普及，建筑業(yè)的高速發(fā)展，加之各種快遞、刺激性體育運動的流行，使顱腦損傷的發(fā)生率呈持續(xù)升高趨勢，其殘死率占創(chuàng)傷首位，交通事故是最主要的原因，男性發(fā)生顱腦損傷的危險性高于女性，總體男女性別比例在1.5～1.7∶1[1]。腦震蕩屬于原發(fā)性顱腦損傷，又稱輕型顱腦損傷，是顱腦損傷中病情最輕的一種類型，可以引起神經(jīng)病理改變，急性臨床癥狀主要是功能障礙而非結(jié)構(gòu)性損傷，神經(jīng)影像學(xué)往往并無異常表現(xiàn)，但臨床癥狀可能會持續(xù)較長時間。筆者對54例腦震蕩患者進(jìn)行的調(diào)查研究顯示，其外傷原因、男女比例、年齡分布特點均與文獻(xiàn)[1]相一致。

圖3 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖Fig.3 Network map of new prescriptions

中醫(yī)并無“腦震蕩”之名，根據(jù)臨床癥狀，可以參照眩暈、頭痛、不寐、耳鳴、健忘、郁證等來治療?！鹅`樞·賊風(fēng)第五十八》中云：若有所墮墜，惡血在內(nèi)而不去，腦震蕩初起多以實證為主，頭部外傷后，瘀阻腦絡(luò)，腦竅不通，外傷后氣血失和，水液輸布失常，痰濕內(nèi)生，因此在初起階段病理因素多以痰瘀為主，治當(dāng)活血祛瘀、化痰通絡(luò)。隨著病情遷延日久，相當(dāng)一部分患者還會長期遺留一些癥狀，臨床診斷為“腦震蕩后綜合征”，多以虛實夾雜為主，如病程日久，傷及氣血，可形成“氣虛痰瘀”，暗耗心脾，可見“心脾兩虛”，治當(dāng)益氣化痰活血、健脾養(yǎng)心；久病及腎，腎虛則腦轉(zhuǎn)耳鳴，可見“腎精不足”，治宜補(bǔ)腎益精；腎水虧于下，心火旺于上，“水火失濟(jì)，心腎不交”，治當(dāng)交通心腎，活血化瘀；腦震蕩患者因頭部外傷兼受驚嚇，氣血逆亂，血不歸肝，肝失所涵，可見“肝氣郁結(jié)”、“肝陽上亢”、“肝風(fēng)內(nèi)動”等，治宜疏肝解郁、化痰活血。近年來不少學(xué)者針對腦震蕩的中醫(yī)治療及辨證進(jìn)行深入研究[5]，總結(jié)出了很多中醫(yī)治療腦震蕩的有效方藥[6-7]，并對腦震蕩伴隨及后遺癥狀的中醫(yī)治療進(jìn)行了研究[8-10]。

對54例腦震蕩患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，發(fā)現(xiàn)筆者“氣虛痰瘀”，“心腎不交、瘀血內(nèi)阻”，“肝郁痰瘀”，“腎虛痰瘀”為主要證候類型。筆者應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法對治療腦震蕩的藥物進(jìn)行分析顯示，中醫(yī)治療腦震蕩的藥物性味以溫性、平性、苦味、甘味、辛味居多，主要歸肝、心、脾、腎經(jīng)。常用藥物有桃仁、石菖蒲、茯苓、川芎、清半夏、黃芪、酸棗仁、益母草、牛膝、紅花、遠(yuǎn)志、牡蠣、郁金、龍骨、天麻、水蛭、焦梔子、白蒺藜、鉤藤、枳實、柴胡、香附、炒白術(shù)、陳皮、當(dāng)歸、酒大黃等。常用的藥物組合包括桃仁+石菖蒲、川芎+桃仁、桃仁+黃芪、桃仁+酸棗仁、桃仁+牛膝 等。經(jīng)過聚類算法分析，常用藥對包括牡蠣-益母草、 牡蠣-牛膝、 石菖蒲-丹參、 天麻-赤芍、 牡蠣-川芎、 天麻-紅花、 牡蠣-桂枝、 天麻-澤瀉、 酸棗仁-丹參、 龍骨-生地黃、 龍骨-黃芪、 紅花-丹參、 石菖蒲-酒大黃、 牡蠣-焦梔子、 水蛭-紅花 等。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合有： 枳殼-白蒺藜-酸棗仁、 桃仁-白蒺藜-桂枝、 桃仁-清半夏-鉤藤、 川芎-黃芪-牡丹皮、 黃芪-益母草-牛膝、 牡蠣-龍骨-石菖蒲-水蛭、 天麻-山茱萸-生地黃-牡丹皮、 茯苓-川芎-黃芪-石決明、 桃仁-白蒺藜-紅花、 益母草-牛膝-陳皮、 茯苓-川芎-黃芪-牛膝 等。基于熵層次聚類的治療腦震蕩的新處方有： 桃仁-白蒺藜-酸棗仁-紅花、 桃仁-白蒺藜-桂枝-紅花、 桃仁-清半夏-鉤藤-赤芍、 川芎-黃芪-牡丹皮-黃芩-牛膝、 清半夏-丹參-牡丹皮-熟地黃、 山茱萸-生地黃-麥冬-熟地黃、 黃芪-益母草-牛膝-陳皮、 陳皮-熟地黃-炒白術(shù)-赤芍、 牡蠣-龍骨-石菖蒲-水蛭-酸棗仁、 天麻-桃仁-桂枝-鉤藤-山茱萸-牡丹皮、 天麻-山茱萸-生地黃-牡丹皮-熟地黃、 茯苓-川芎-黃芪-石決明-牛膝等。

本研究顯示，桃仁、石菖蒲、茯苓、川芎、清半夏這五味藥物使用頻次最高，這與腦震蕩初起痰瘀阻竅的基本病機(jī)十分契合，桃仁、川芎功擅活血化瘀通絡(luò)，石菖蒲、茯苓、清半夏專注化痰開竅?！锻饪普凇酚械鴵洹赜叙鲅髯⑴K腑，人必昏沉不醒，二便必難，桃仁兼有潤腸通便之功效，對腦震蕩后大便不通亦有改善作用。氣虛痰瘀證是腦震蕩的主要證候類型，臨床用黃芪、桃仁、石菖蒲、川芎、牛膝、益母草、清半夏、紅花等治療，其中黃芪、桃仁、石菖蒲、牛膝、益母草是王綿之先生治療腦病的經(jīng)驗方[11-12]，對于氣虛痰瘀型腦病有顯著療效。首選黃芪，甘溫益氣，氣能攝血、氣行血行，桃仁、川芎、紅花活血化瘀，石菖蒲、清半夏化痰開竅，牛膝、益母草活血逐瘀通經(jīng)，且兼有利水之功效，牛膝還能引血下行，與黃芪一升一降，俾氣暢血行，痰瘀得化。水蛭的應(yīng)用取抵當(dāng)湯破血逐瘀之意，與桃仁、紅花、川芎、酒大黃等活血化瘀藥物配伍，令惡血無所遁形。新處方中川芎-黃芪-牡丹皮-黃芩-牛膝、 黃芪-益母草-牛膝-陳皮、 茯苓-川芎-黃芪-石決明-牛膝 為“氣虛痰瘀證”的治療開辟了新的思路； 桃仁-白蒺藜-酸棗仁-紅花、 桃仁-白蒺藜-桂枝-紅花、 桃仁-清半夏-鉤藤-赤芍 為“肝郁痰瘀證”的治療提供可選方藥； 清半夏-丹參-牡丹皮-熟地黃、 山茱萸-生地黃-麥冬-熟地黃、 陳皮-熟地黃-炒白術(shù)-赤芍、 牡蠣-龍骨-石菖蒲-水蛭-酸棗仁、 天麻-桃仁-桂枝-鉤藤-山茱萸-牡丹皮、 天麻-山茱萸-生地黃-牡丹皮-熟地黃，為“腎虛痰瘀證”以及“心腎不交、瘀血內(nèi)阻證”的選藥搭配提供了借鑒模式。

通過對腦震蕩中醫(yī)辨證治療和用藥規(guī)律的綜合分析，筆者得出“痰瘀阻竅”是腦震蕩的基本病機(jī)，“氣虛痰瘀”為腦震蕩的主要證候類型，桃仁、石菖蒲、茯苓、川芎、清半夏為活血化痰通絡(luò)的基本藥物，不同證候類型隨證加減用藥，利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)推測主要藥物組合以及新方劑，將為臨床選藥提供確切可靠的借鑒模式。