溴隱亭對(duì)輕度高泌乳素血癥女性患者性功能和抑郁癥狀的療效分析

周 紅， 黃新可， 李瑞滿

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科門診， 廣州 510630)

有研究認(rèn)為，血清泌乳素長(zhǎng)期升高對(duì)兩性性功能都有負(fù)面影響[1]。與健康志愿者相比，男性泌乳素瘤患者更容易發(fā)生性欲減退。在女性中，泌乳素水平升高的女性患者性欲、性喚起、潤(rùn)滑、性高潮、性滿意度和性交困難等各方面得分較低，同時(shí)伴有抑郁癥狀[2-3]?？溄橇趾弯咫[亭被認(rèn)為是治療高泌乳素血癥的首選[4]，會(huì)使泌乳素水平升高的男性勃起次數(shù)增加。但是目前有關(guān)溴隱亭對(duì)女性高泌乳素血癥性功能的臨床研究數(shù)據(jù)較少。因此，本研究旨在探討溴隱亭對(duì)輕度高泌乳素血癥女性性功能及抑郁癥狀的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年2月-2018年9月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科和內(nèi)分泌科被診斷出患有輕度高泌乳素血癥且未經(jīng)治療的30例女性患者，年齡20～41歲。其中計(jì)劃懷孕的15例婦女接受溴隱亭治療(溴隱亭組)，而不想在隨后的6個(gè)月內(nèi)懷孕的15例婦女則不接受治療(高泌乳素組)。另同期招募14名年齡、體重和血壓與研究組相匹配的健康女性作為對(duì)照組。輕度高泌乳素血癥的定義：血清泌乳素水平2次檢測(cè)(不在同一天)均超過25 ng/mL但低于50 ng/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有泌乳素瘤、垂體腺瘤、混合垂體瘤(分泌泌乳素和其他垂體激素)；(2)妊娠或哺乳期；(3)有婦科和泌尿外科手術(shù)史；(4)患有有其他慢性疾?。?4)治療依從性差。符合上述其中1項(xiàng)的，即被排除。

1.2干預(yù)方法溴隱亭的起始劑量為1.25 mg，每日1次，晚上服用。劑量逐漸遞增直到達(dá)到正常的泌乳素水平，但每日劑量不超過10 mg(每日2次或3次)，最后以8.0 mg/d維持治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 在治療開始前和治療結(jié)束后，受試者分別接受以下檢查：至少禁食12 h后，早上8:00-9:00采集靜脈血樣本。測(cè)定空腹血糖、胰島素和泌乳素水平。將胰島素(mIU/L)與葡萄糖(mg/dL)的乘積除以405，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA1-IR)。

1.3.2 女性性功能指數(shù)(The Female Sexual Function Index，F(xiàn)SFI) FSFI由19個(gè)問題組成，分為6個(gè)方面:性欲望(1和2條)、性喚醒(3～6條)、性活動(dòng)時(shí)陰道潤(rùn)滑性(7～10條)、性高潮(11～13條)、性滿足(14～16條)和性交痛(17～19)。每個(gè)答案的評(píng)分范圍從0～5，或者從1～5(0表示在4周內(nèi)沒有性生活)。FSFI總分由每個(gè)方面的項(xiàng)目總和乘以該項(xiàng)目的權(quán)重(欲望0.6，喚醒和潤(rùn)滑0.3，高潮、滿足和疼痛分別為0.4)得到，可能在2.0～36.0之間。FSFI總分低于26.55，提示性功能障礙[5]。

1.3.3 貝克抑郁量表第2版(Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ)[6]BDI-II由21個(gè)項(xiàng)目組成，評(píng)分范圍從0(不存在)～3(嚴(yán)重)?？偡质琼?xiàng)目得分的總和，可能在0～63之間。BDI-II評(píng)分0～13分為“最低”,14～19分為“輕度”,20～28分為“中度”,29～63分為“重度”抑郁。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。如果定量數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，先將其自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析組內(nèi)變量均值的差異，二分類變量采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組受試者的一般特征比較3組受試者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、結(jié)婚時(shí)間、分娩次數(shù)、血壓值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。所有受試者均完成了研究，無中途退出。

2.23組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較治療結(jié)束后，溴隱亭組患者泌乳素水平和治療前比較顯著降低，HOMA1-IR下降明顯(P<0.05)，與高泌乳素組比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。3組的空腹血糖水平無論是與同組治療前比較，還是組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高泌乳素組和健康對(duì)照組中，治療前后泌乳素、空腹血糖、HOMA1-IR保持在相似水平。治療結(jié)束時(shí)，溴隱亭組的泌乳素水平和HOMA1-IR顯著低于高泌乳素組(P<0.01)，與治療前比較，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。溴隱亭組與高泌乳素組的泌乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表1 3組患者的一般資料比較

表2 3組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

注: 與健康對(duì)照組比較,*P<0.01； 與高泌乳素組比較,※P<0.01, 與治療前比較,#P<0.01。

2.33組治療前后及組間FSFI評(píng)分比較高泌乳素組FSFI總分較低，性功能各方面(性欲、性喚起、潤(rùn)滑、性高潮、性滿意度和性交困難)得分較低，性功能障礙患者比例較高，與健康對(duì)照組相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。溴隱亭提高了患者FSFI評(píng)分，也提高了性欲、性喚起、潤(rùn)滑和性交困難的評(píng)分，與高泌乳素組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但溴隱亭組經(jīng)治療后，性高潮和性滿意度的評(píng)分，無論是與同組治療前比較，還是與高泌乳素組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而與健康對(duì)照組比較，明顯降低(P<0.05)。溴隱亭組與健康對(duì)照組比較，F(xiàn)SFI總分、性欲、性喚起、潤(rùn)滑和性交困難的評(píng)分、性功能障礙患者百分比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3 3組治療前后及組間FSFI評(píng)分的比較(分,

注: 與健康對(duì)照組相比較,#P<0.05； 與高泌乳素組相比較,*P<0.05; 與治療前相比較,※P<0.05。

2.43組治療前后及組間BDI-Ⅱ評(píng)分比較和健康對(duì)照組比較，高泌乳素組患者總體BDI-II評(píng)分以及患有輕度抑郁癥狀的女性人數(shù)顯著增高(P<0.05)。溴隱亭組患者經(jīng)治療后，BDI-II評(píng)分及患有輕度抑郁癥狀的女性人數(shù)無論是與同組治療前比較，還是與高泌乳素組治療后比較，均有降低趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 3組治療前后及組間BDI-Ⅱ評(píng)分比較(分,

注：與健康對(duì)照組相比較，#P<0.05。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)溴隱亭治療的高泌乳素組患者，從試驗(yàn)開始到試驗(yàn)結(jié)束這3個(gè)多月的時(shí)間里，性功能評(píng)分低下和輕度抑郁的癥狀持續(xù)存在。溴隱亭組經(jīng)治療后，血清泌乳素水平得以恢復(fù)，與正常對(duì)照組持平，患者的性功能評(píng)分也得以顯著提高。結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)階段的研究進(jìn)展，推測(cè)溴隱亭可能是通過以下機(jī)理發(fā)揮作用的：第一，通過調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)環(huán)路，抑制泌乳素的分泌，減少了高泌乳素血癥對(duì)患者性功能和精神狀態(tài)的不良影響。多巴胺是泌乳素分泌的主要抑制劑。在腦內(nèi)，多巴胺發(fā)揮功能的神經(jīng)環(huán)路之一，即由下丘腦結(jié)節(jié)漏斗部投射到垂體，多巴胺通過與受體結(jié)合調(diào)控泌乳素的分泌。Krysiak等[7]研究表明，輕度的高泌乳素血癥影響了女性性功能總評(píng)分及包括性欲、性喚起、潤(rùn)滑、性高潮、性滿意度和性交困難性在內(nèi)的性功能的各個(gè)方面，同時(shí)伴隨著輕度抑郁癥狀的存在。溴隱亭是特異性下丘腦和垂體的多巴胺受體激動(dòng)劑，能直接作用于腺垂體，而抑制泌乳素的分泌。同時(shí)，溴隱亭也具有多巴胺樣作用，其功能與下丘腦分泌的泌乳素抑制因子相似，能直接作用于垂體的泌乳素分泌細(xì)胞，從而抑制泌乳素的分泌，使血中泌乳素水平降低和乳腺分泌減少。第二，直接提高多巴胺能神經(jīng)功能，改善患者因多巴胺能神經(jīng)功能降低導(dǎo)致的性欲低下和抑郁癥狀。研究表明，快感缺乏癥、食欲不振、情感遲鈍等負(fù)性癥狀與額葉皮層多巴胺能降低有關(guān)，可嚴(yán)重?fù)p害享受性生活的能力[8]。第三，通過降低患者的高泌乳素水平，調(diào)節(jié)因細(xì)胞免疫因子異常導(dǎo)致的情感障礙。高泌乳素血癥女性的抑郁癥狀具有復(fù)雜的背景，并不完全是由于是性功能障礙引起的。它們還可能與泌乳素的復(fù)雜促炎作用有關(guān)，具有Th1型細(xì)胞因子樣作用[9]。Th1細(xì)胞因子可能在情感障礙的發(fā)展中起著重要作用[10]。

溴隱亭降血糖作用可能是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的激動(dòng)作用和對(duì)交感神經(jīng)張力抑制作用的結(jié)果，抑制了肝臟對(duì)葡萄糖產(chǎn)生[11-12]。溴隱亭對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生了有利影響，降低了HOMA1-IR。而對(duì)空腹血糖影響較弱，可能是由于入組的患者葡萄糖代謝紊亂程度較輕造成的。

本研究結(jié)果顯示，盡管經(jīng)溴隱亭治療后，高泌乳素血癥患者的女性的血清泌乳素水平已經(jīng)正?；?，但性滿意度和性高潮評(píng)分仍然未得到顯著的改善。本研究尚不能對(duì)這一現(xiàn)象做出明確的解釋。推測(cè)溴隱亭的作用可能是呈時(shí)間依賴性的，可能需要更長(zhǎng)的療程才能使所有的性功能評(píng)分均得到改善。另一種解釋是它對(duì)D2受體和/或D1受體的影響相對(duì)較弱[4]。如果這個(gè)假設(shè)是正確的，高泌乳素血癥引起的性功能障礙的女性可能需要用卡麥角林治療，因?yàn)榭溄橇志哂懈L(zhǎng)的半衰期(65 h)和更強(qiáng)的刺激D2受體親和力[13]。此外，也不能完全排除由慢性泌乳素過量引起的性功能障礙是部分不可逆的。與性功能障礙不同，本研究顯示高泌乳素血癥女性的抑郁癥狀相對(duì)較輕。同時(shí)，盡管溴隱亭對(duì)性功能有多方面的治療作用，但對(duì)高泌乳素血癥導(dǎo)致的抑郁癥的作用相對(duì)較小。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因和機(jī)理尚需進(jìn)一步深入的研究。

高泌乳素血癥對(duì)女性患者短期影響可能包括月經(jīng)不規(guī)律、乳漏、性功能障礙和抑郁。長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)主要為骨密度下降甚至骨質(zhì)疏松癥。高泌乳素血癥對(duì)骨密度的影響程度可能比圍絕經(jīng)期綜合征的影響更大[14]。因此，對(duì)于輕度泌乳素升高的患者應(yīng)及時(shí)采用溴隱亭干預(yù)，對(duì)于改善患者近期的精神狀況和生活質(zhì)量以及預(yù)防高泌乳素血癥長(zhǎng)期存在導(dǎo)致的慢性損傷具有舉足輕重的意義。

本研究的樣本量較小，試驗(yàn)周期相對(duì)較短，研究結(jié)果尚需要大樣本和更長(zhǎng)療程的臨床研究加以驗(yàn)證。另外，本研究排除了糖尿病女性，因此對(duì)于并發(fā)高泌乳素血癥的2型糖尿病女性患者的性功能的改善作用尚需進(jìn)一步的研究。