瑞舒伐他汀聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病臨床評價*

王俐瀅，王亞男，王靜云，高美香，胡日光

（山東省青島市膠州中心醫(yī)院，山東 青島 266300）

阿爾茨海默病（AD）為常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以進(jìn)展性的記憶障礙、認(rèn)知功能障礙等為主，常見于老年人，在老年癡呆性疾病中占65.0%[1]。臨床治療AD常選擇乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿酯酶降解，提升記憶腦區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而改善記憶[2]。他汀類藥物可通過多種機(jī)制對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，如保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕炎性反應(yīng)等[3]。本研究中觀察了瑞舒伐他汀聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDSADRDA）標(biāo)準(zhǔn)[4]，日常生活能力損害，行為發(fā)生改變，有類似家族史，實(shí)驗室檢查顯示腰穿腦壓、腦電圖正常，影像學(xué)檢查可見腦萎縮。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前未接受過認(rèn)知相關(guān)藥物治療；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬對研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲亢、糖尿病等影響神經(jīng)功能的疾病；精神類疾病；有腦卒中史；其他嚴(yán)重的器官、系統(tǒng)病變；治療依從性較差；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年6月至2017年6月收治的AD患者73例，按治療方法的不同分為對照組（36例）和試驗組（37例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予鹽酸多奈哌齊片（貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040751，規(guī)格為每片5 mg）5 mg口服，1次/日，持續(xù)3個月。試驗組患者加服瑞舒伐他汀鈣片（AstraZeneca UK limited，國藥準(zhǔn)字 J20120006，規(guī)格為每片10 mg）5 mg口服，1次/日，持續(xù)3個月。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

氧化應(yīng)激因子：分別于治療前，治療3個月后和治療后3個月采集患者空腹靜脈血標(biāo)本，通過黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶（SOD）活性，通過硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA）含量。

認(rèn)知功能：通過阿爾茨海默病評估量表認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）測定患者治療前及治療后3，6個月的認(rèn)知功能，量表共12個項目，得分越高，認(rèn)知功能越差[5]。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組惡心、失眠、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

表2 兩組患者實(shí)驗室指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者實(shí)驗室指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

組別SOD（U/L） MDA（nmol/mL） ADAS-Cog（分）對照組（n=36）試驗組（n=37）t值P值治療前73.28±4.37 74.17±4.24-0.183 0.764治療3個月后81.82±3.48*86.86±2.96*24.421 0.019治療后3個月96.38±3.37*118.27±2.24*45.331 0.007治療前7.12±0.84 7.13±0.85-0.348 0.872治療3個月后6.13±0.53*5.74±0.45*23.513 0.020治療后3個月5.62±0.79*3.27±0.75*34.723 0.012治療前34.21±1.33 34.22±1.34-0.032 0.729治療3個月后27.52±2.45*24.26±1.37*9.387 0.037治療后3個月23.53±1.32*19.76±1.25*10.762 0.036

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

3 討論

AD為常見神經(jīng)系統(tǒng)性病變，病理特征以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)為主，臨床主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)障礙[6]。AD發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，氧化應(yīng)激損傷學(xué)說認(rèn)為，大腦中自由基產(chǎn)生、清除失衡后，腦部自由基堆積，對大腦產(chǎn)生了氧化損傷[7]。AD患者海馬、顳葉等認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿酯酶濃度及活性均會下降，可導(dǎo)致認(rèn)知、精神、行為等出現(xiàn)障礙。當(dāng)前，臨床多使用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療，但單用效果不佳。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生、進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能受損、動脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)等有關(guān)[8]。因此，臨床逐漸將他汀類藥物應(yīng)用于其治療，以改善血管內(nèi)皮功能，并減輕動脈粥樣硬化，進(jìn)而改善炎性因子水平及認(rèn)知功能。

SOD為體內(nèi)主要自由基，可減輕組織損傷，MDA是機(jī)體脂質(zhì)受到過氧化損傷后產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，其含量直接反映組織細(xì)胞受損情況[9]。瑞舒伐他汀為新型調(diào)脂藥，可通過調(diào)脂、抑制血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等保護(hù)腦部血流，可逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮失調(diào)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)SOD活性、減少M(fèi)DA含量，減輕組織受自由基及氧化損傷，進(jìn)而改善神經(jīng)功能[10-11]。鹽酸多奈哌齊為新型六氫吡啶衍生物，不僅可通過抑制乙酰膽堿酯酶改善腦功能，還可增加腦血流量，并減輕類淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性作用，有助于改善患者的認(rèn)知功能[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后和治療后3個月，兩組患者SOD活性明顯增強(qiáng)，MDA含量減少及ADAS-Cog評分明顯降低，且試驗組均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），提示聯(lián)用瑞舒伐他汀與鹽酸多奈哌齊治療AD效果好，且優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊。瑞舒伐他汀主要改善SOD和MDA水平，鹽酸多奈哌齊主要抑制乙酰膽堿酯酶，兩者具有協(xié)同作用。

AD患者多需長時間用藥治療，其間可能發(fā)生不良反應(yīng)，故還需考慮藥物安全性及患者耐受度。鹽酸多奈哌齊藥效半衰期約為70 h，不良反應(yīng)少，僅可見輕微胃腸道反應(yīng)，瑞舒伐他汀不良反應(yīng)極少。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥不會增加藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD，可有效改善SOD及MDA水平，并提升認(rèn)知功能，且安全性較好。但本研究缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析，且隨訪時間較短，尚需增加樣本量、延長隨訪時間進(jìn)一步研究。