疏肝法治療高脂血癥療效的Meta分析

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高脂血癥被認(rèn)為是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，不僅促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，還可能使心肌梗死的易感性增加[1]。臨床上主要以他汀類藥物治療，但存在肝毒性、肌病、消化道反應(yīng)、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)[2]。他汀類降脂藥物目前仍是治療高脂血癥的首選，另一方面，中草藥在中國(guó)和其他亞洲國(guó)家被廣泛用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[3]，有研究表明中醫(yī)藥能降低高脂血癥病人總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，其作用與他汀、貝特類藥物相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[4]。中醫(yī)理論中肝功能失常是原發(fā)性高脂血癥的重要病機(jī)，并起到主導(dǎo)作用[5]。伴隨著人們生活方式的改變，“肝郁”“肝失疏泄”在低齡高脂血癥發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，已有研究者提出“社會(huì)生活方式變化-機(jī)體功能情緒變化-肝失疏泄-高脂血癥”的發(fā)病模式[6]。因此，應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥具有潛在的研究意義。疏肝藥包括柴胡、郁金、香附、川芎、陳皮、木香、枳殼、川楝子、玫瑰花等[7]。本研究旨在評(píng)價(jià)應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥的療效性及安全性，以期為臨床提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象符合以下任一高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中國(guó)成人血脂異常防治指南》《血脂異常防治建議》。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用疏肝法為主的中藥或中成藥，聯(lián)合或不聯(lián)合西藥治療；對(duì)照組采用西藥、安慰劑或應(yīng)用非疏肝法的中藥或中成藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效，具體標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象合并肝、腎、甲狀腺等其他嚴(yán)重疾病；②試驗(yàn)組使用針刺、貼敷等中醫(yī)治法；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、綜述文獻(xiàn)、所需數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang Data)、維普(VIP)、PubMed、EMbase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2018年8月，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“疏肝”“肝”“高脂血癥”“血脂異?！钡葹橹黝}詞進(jìn)行檢索；英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“l(fā)iver”“hyperlipidemia”“hypercholesterolemia”“hyperlipoproteinemia”等為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，匯總核對(duì)時(shí)如遇分歧可討論決定是否納入。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以優(yōu)勢(shì)比(OR)作為合并統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%的置信區(qū)間(CI)，計(jì)量資料采用均方差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，并提供其95%CI；納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小，若P>0.1，I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入情況 通過(guò)對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢出881篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)216篇，閱讀題目和摘要后剔除532篇，閱讀全文后剔除研究類型及研究對(duì)象不符合57篇、干預(yù)措施不符合47篇、結(jié)局指標(biāo)不符合10篇、合并其他中醫(yī)治療2篇、全文數(shù)據(jù)缺失7篇，最終納入10篇文獻(xiàn)[8-17]，均為中文，對(duì)基本信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)涉及1 222例病人，其中試驗(yàn)組749例，對(duì)照組473例，3項(xiàng)研究采用西藥聯(lián)合疏肝中藥或中成藥作為試驗(yàn)組，7項(xiàng)研究單用疏肝中藥或中成藥作為試驗(yàn)組，詳見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)分組方法：所有研究均提及“隨機(jī)分組”，但未說(shuō)明具體隨機(jī)方法。盲法：2項(xiàng)研究采用單盲法，1項(xiàng)研究采用雙盲法，其余研究未提及盲法選擇。所有文獻(xiàn)分配隱藏和其他偏倚控制情況均未提及，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，選擇性報(bào)告研究結(jié)果為否。詳見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本信息

注：①代表臨床療效；②代表TC；③代表TG；④代表HDL-C；⑤代表LDL-C

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 7項(xiàng)研究[9-12,14-16]報(bào)道了臨床療效，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床治療有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.79，95%CI(1.59，4.89)，P=0.000 3]。詳見(jiàn)圖1。

圖1兩組臨床療效比較的Meta分析

2.3.2 TC 10項(xiàng)研究[8-17]均報(bào)道了TC值，各研究間具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組TC值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.58，95%CI(-0.78，-0.37)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

圖2兩組治療后TC比較的Meta分析

2.3.3 TG 10項(xiàng)研究[8-17]均報(bào)道了TG值，各研究間具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組TG值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.26，95%CI(-0.44，-0.09)，P=0.003]。詳見(jiàn)圖3。

圖3兩組治療后TG比較的Meta分析

2.3.4 HDL-C 10項(xiàng)研究[8-17]均報(bào)道了HDL-C值，各研究間具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組HDL-C值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.18，95%CI(0.06，0.30)，P=0.003]。詳見(jiàn)圖4。

圖4兩組治療后HDL-C比較的Meta分析

2.3.5 LDL-C 8項(xiàng)研究[8-10，12-16]報(bào)道了LDL-C值，各研究間具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組LDL-C值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.48，95%CI(-0.75，-0.21)，P=0.000 5]。詳見(jiàn)圖5。

圖5兩組治療后LDL-C比較的Meta分析

2.4 不良反應(yīng) 在納入的10篇文獻(xiàn)中，9項(xiàng)[8-11,13-17]RCT報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，試驗(yàn)組699例病人中發(fā)生胃腸道反應(yīng)13例，對(duì)照組423例病人中發(fā)生胃腸道反應(yīng)27例，頭痛、皮疹、肝功能異常各1例，所以試驗(yàn)組安全性較好。

2.5 發(fā)表偏倚 基于TC、TG、HDL-C、LDL-C評(píng)價(jià)指標(biāo)繪制漏斗圖(見(jiàn)圖6)，其中HDL-C的圖像較對(duì)稱，而TC、TG、LDL-C圖像顯示左右不對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 TC、TG、HDL-C、LDL-C結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖

3 討 論

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[18]。目前臨床上主要以降脂藥物聯(lián)合生活方式改變降低血脂，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。但是由脂質(zhì)沉積、血管病變引發(fā)的一系列胸悶胸痛、乏力、頭暈、心慌等癥狀不能很好改善，中藥不僅可以改善癥狀，還具有一定的降脂效果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高脂血癥的病理因素多與“痰”“濕”“濁”“瘀”有關(guān)。歷代醫(yī)家多由此著手，采用化痰祛濕、活血祛瘀等方法施治。在臟腑辨證方面，則多認(rèn)為與肝、脾、腎三臟相關(guān)。其中肝在高脂血癥臟腑證型轉(zhuǎn)變中起樞紐作用，被認(rèn)為是截?cái)喔咧Y進(jìn)展的重要部位[19]。肝主疏泄，調(diào)暢一身氣機(jī)，若肝失疏泄，一則全身氣血津液運(yùn)行障礙，膏脂轉(zhuǎn)運(yùn)失常，聚集血脈造成本??；二則肝郁日久化火，木克脾土，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，膏濁壅滯血脈，形成本病。葉天士曾言：“肝和脾升，膽和胃降。蓋膽為中精之腑，能凈脂化濁”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的脂質(zhì)代謝在肝臟中完成的理論相符合[20]。其次，相關(guān)研究表明，高脂血癥病人中肝郁脾虛型所占比例最大，多由于現(xiàn)代人生活壓力增大，情志不暢，肝郁日久傷脾造成[21]。因此，應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥是重要的研究方向之一，特別是針對(duì)情志不暢、肝木橫犯脾胃者，采用疏肝法治療效果更佳。本研究也顯示了應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥在臨床療效和降低血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C及升高HDL-C方面優(yōu)于對(duì)照組，且安全性較好。

本研究仍存在一定的局限性，包括納入的RCT研究質(zhì)量不高、數(shù)量有限；納入的各個(gè)研究中藥物組成、服藥方法、劑型、療程及對(duì)照組藥物的差異使本研究存在不同質(zhì)情況。這些問(wèn)題雖然對(duì)本研究造成影響，但是本項(xiàng)Meta分析結(jié)果仍具有一定的參考價(jià)值。

綜上所述，本研究對(duì)應(yīng)用疏肝法治療高脂血癥的有效性進(jìn)行Meta分析，得出從疏肝角度治療高脂血癥在臨床療效和改善血脂指標(biāo)方面都有一定效果且安全性良好。本研究受納入文獻(xiàn)質(zhì)量所限尚需更嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對(duì)照研究予以驗(yàn)證。