枸櫞酸咖啡因與氨茶堿在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的臨床應(yīng)用對(duì)比

張琪 邢毅囡 沈磊 張慶華

呼吸暫停是指呼吸停止時(shí)間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/min，或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下，是常見新生兒多發(fā)病之一，分為原發(fā)性和繼發(fā)性呼吸暫停，其中原發(fā)性呼吸暫停多見于早產(chǎn)兒，尤其多發(fā)生于胎齡＜34周、體質(zhì)量＜1 800 g的早產(chǎn)兒，其發(fā)病率甚至可高達(dá)90%[1]。早產(chǎn)兒呼吸暫停具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，會(huì)引起早產(chǎn)兒腦部出現(xiàn)短暫性的缺氧，并對(duì)患兒的神經(jīng)發(fā)育造成一定的影響，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致患兒日后出現(xiàn)癲癇、體格和智力發(fā)育障礙等的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2-3]。對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床治療主要以采用氨茶堿藥物治療為主[4]，但氨茶堿僅有較窄的有效血濃度安全范圍，且服用后常會(huì)導(dǎo)致許多不良反應(yīng)的發(fā)生，因此其治療效果有限[5]。近年來枸櫞酸咖啡因作為呼吸中樞興奮藥物在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停方面取得有效的臨床治療效果[6]。本次研究對(duì)枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的臨床療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年6月于大連市中心醫(yī)院出生的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒98例，男57例，女41例；胎齡28.2～34.5周，出生體質(zhì)量1 021.7～2 885.6 g，日齡1～7 d。隨機(jī)數(shù)表法分成對(duì)照組和觀察組，每組49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均于出生后24 h內(nèi)住院。②所有患兒均符合早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒同時(shí)出現(xiàn)時(shí)間大于20 s的呼吸暫停以及小于100次/min的心率，同時(shí)合并出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低以及肌張力低下的臨床癥狀。③所有患兒出生24 h內(nèi)出現(xiàn)不少于6次的原發(fā)性呼吸暫停。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有先天性畸形、先天性心臟病、先天性肝腎功能障礙等疾病患兒。②出生時(shí)出現(xiàn)顱內(nèi)出血或者窒息的患兒。③患有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病或者嚴(yán)重感染類疾病患兒。所有患兒家屬均已簽署知情同意書。兩組患兒一般臨床資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患兒的一般資料比較[n，(s)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[n，(s)]

組別 例數(shù) 胎齡/周 日齡/d 性別 出生體質(zhì)量/g男女對(duì)照組 49 32.5±1.3 3.2±1.0 29 20 1 521.5±381.7觀察組 49 31.9±1.2 3.4±0.8 28 21 1 427.8±406.9 t/X2值 1.015 0.421 0.072 0.905 P值 0.314 0.676 0.788 0.369

1.2 方法 兩組患兒均予以常規(guī)處理措施：患兒出生后均予以全靜脈支持或者部分靜脈支持以及早期微量喂養(yǎng)，并保持患兒的呼吸道通暢；對(duì)患兒進(jìn)行電解質(zhì)監(jiān)測(cè)以及血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)，以維持患兒體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。及時(shí)處理患兒的喉咽部分泌物、糾正患兒的低氧血癥以及酸中毒，并使患兒的體溫維持在正常的范圍。對(duì)照組患兒在常規(guī)處理基礎(chǔ)上予以氨茶堿治療：將負(fù)荷量為5 mg/kg的氨茶堿加至葡萄糖注射液中在30 min內(nèi)靜脈滴注，12 h后予以當(dāng)日維持2 mg/kg，2次/d，間隔12 h使用，連用3 d。觀察組患兒在常規(guī)處理基礎(chǔ)上予以枸櫞酸咖啡因注射液進(jìn)行治療：以負(fù)荷量為20 mg/kg在30 min內(nèi)靜脈注射，24 h后予以5 mg/kg的當(dāng)日維持量，1次/d，連用3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 檢測(cè)指標(biāo) 分別對(duì)兩組患兒的呼吸、體溫、血氧飽和度以及心率采用監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行檢測(cè)，每隔30 min記錄一次，記錄兩組患兒治療3 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸暫停的次數(shù)。

1.3.2 臨床治療效果 臨床治療效果分為以下等級(jí)，顯效：患兒臨床癥狀在用藥24 h之內(nèi)得到控制，且發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停情況消失或者次數(shù)減少＞50%；有效：患兒臨床癥狀在用藥3 d內(nèi)得到控制，且發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停情況消失或者次數(shù)減少＞50%；無效：患兒在用藥3 d內(nèi)仍反復(fù)發(fā)生呼吸暫停。臨床總有效率＝(顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 對(duì)兩組患兒使用藥物后出現(xiàn)的喂養(yǎng)不耐受、胃排空延遲、高血糖、電解質(zhì)紊亂、以及心率加快等不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，若P＜0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療期間發(fā)生新生兒原發(fā)性呼吸暫停次數(shù)比較(表2) 觀察組患兒在用藥干預(yù)治療后的1 d、2 d、3 d時(shí)發(fā)生新生兒原發(fā)性呼吸暫停次數(shù)均顯著少于對(duì)照組患兒，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表2 兩組患兒治療期間發(fā)生新生兒原發(fā)性呼吸暫停次數(shù)比較(s) 單位：次

表2 兩組患兒治療期間發(fā)生新生兒原發(fā)性呼吸暫停次數(shù)比較(s) 單位：次

組別 例數(shù) 用藥1 d 用藥2 d 用藥3 d觀察組 49 7.6±2.0 4.7±1.5 1.6±0.5對(duì)照組 49 10.7±2.4 6.4±1.3 5.8±1.2 t值 －5.796 －4.745 －14.033 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 兩組患兒臨床療效比較(表3) 觀察組患兒總有效率為83.7%(41/49)，對(duì)照組總有效率為55.1%(27/49)；觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2＝5.167，P＝0.023)。

表3 兩組患兒臨床療效比較(n)

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(表4) 觀察組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率為10.2%(5/49)，而對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為42.9%(21/49)。觀察組患兒發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2＝8.642，P＝0.003)。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討論

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是臨床上非常常見的新生兒科疾病，其發(fā)病原因與早產(chǎn)兒胎齡小、腦干呼吸中樞系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)[7]?；純禾g越小、呼吸中樞系統(tǒng)發(fā)育程度越不成熟，發(fā)病率則越高，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，30～32周的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生率大于50%[8]。反復(fù)的呼吸暫停會(huì)誘發(fā)患兒出現(xiàn)低氧血癥以及心動(dòng)過緩癥狀，特別對(duì)于那些在1 h之內(nèi)發(fā)病次數(shù)大于1次，且每次發(fā)病的暫停時(shí)間大于20 s，并持續(xù)發(fā)作大于12 h的患兒，若不能對(duì)其進(jìn)行有效且及時(shí)的治療處理，就會(huì)導(dǎo)致患兒腦部出現(xiàn)缺氧缺血現(xiàn)象，若出現(xiàn)超過1 min的缺血缺氧情況，就會(huì)造成患兒顱腦損傷，導(dǎo)致患兒腦部腦白質(zhì)軟化，甚至腦性癱瘓等損害，大大增加早產(chǎn)兒日后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致患兒猝死[9]。因此，為有效減少早產(chǎn)兒因腦部損傷而導(dǎo)致的致殘率以及病死率，應(yīng)對(duì)患兒發(fā)生早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停情況進(jìn)行及時(shí)的診斷并及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療。

氨茶堿具有代謝速度快、循環(huán)殘留量少的特點(diǎn)，被認(rèn)為是治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的首選藥物[10]。氨茶堿是一種非特異性腺苷受體拮抗劑，通過對(duì)Y-氨基丁酸神經(jīng)元上的腺苷A1和A2受體進(jìn)行拮抗，從而對(duì)患兒的延髓呼吸系統(tǒng)予以刺激，繼而增快患兒的呼吸頻率，同時(shí)對(duì)患兒的膈肌收縮起到增強(qiáng)作用，特別在膈肌處于無力的狀態(tài)下時(shí)作用明顯[11]；從而改善患兒的呼吸肌收縮力，增加患兒每分鐘呼吸量，增加心排出量，并提高患兒呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感度，從而避免患兒發(fā)生低氧血癥。但是氨茶堿雖然能夠有效的興奮患兒的呼吸中樞，但是也同時(shí)加重了腦組織等其他器官的氧氣消耗，因此會(huì)加重患兒的缺氧癥狀。此外，氨茶堿的治療血藥濃度窗為5～15 μg/L，而氨茶堿的中毒劑量為大于15 μg/L，因此氨茶堿的中毒劑量與其治療劑量極為接近，臨床上常常出現(xiàn)由于劑量控制不佳導(dǎo)致患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、嘔吐、胃排空延遲、心率加快、高血糖、電解質(zhì)紊亂以及嚴(yán)重強(qiáng)直陣攣性驚厥等不良副作用反應(yīng)[12-13]。

枸櫞酸咖啡因?yàn)楹粑袠信d奮藥物，國外的新生兒監(jiān)護(hù)中心(NICU)已經(jīng)將其作為唯一用于治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的藥物[14]。枸櫞酸咖啡因具有更大的治療安全窗且具有更強(qiáng)的中樞刺激作用，能夠有效減少患兒的呼吸暫停次數(shù)并促進(jìn)患兒功能恢復(fù)[15]。氨茶堿與枸櫞酸咖啡因能降低患兒的血細(xì)胞比容以及血紅蛋白，但是枸櫞酸咖啡因?qū)Υ龠M(jìn)患兒紅細(xì)胞生成素的影響顯著小于氨茶堿，此外枸櫞酸咖啡因?qū)純汗趋兰〉拇碳ぷ饔蔑@著強(qiáng)于氨茶堿的刺激作用。但是需要注意的是，由于枸櫞酸咖啡因具有較強(qiáng)的骨骼肌刺激作用，若長時(shí)間使用枸櫞酸咖啡因會(huì)增加患兒的機(jī)體耗氧量，并減慢患兒的體質(zhì)量增長。因此，在對(duì)患兒予以枸櫞酸咖啡因進(jìn)行治療的期間，患兒的熱量攝入需適量增加[16]。本次研究結(jié)果提示，觀察組患兒治療后呼吸暫停次數(shù)顯著少于對(duì)照組患兒；且觀察組的臨床治療總有效率為83.7%，顯著高于對(duì)照組的55.1%，治療后觀察組患兒發(fā)生不良反應(yīng)率10.2%也顯著較對(duì)照組42.9%少，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。該結(jié)果與前面所提結(jié)論相符。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因具有更大的治療安全窗以及更強(qiáng)的呼吸中樞刺激作用，較氨茶堿能夠更有效地治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停，并能夠有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。