阿帕替尼治療晚期軟組織肉瘤的臨床療效和安全性

左立杰，劉維麗，李蕊，王月華，楊已起，劉錚，依荷芭麗·遲#北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京00

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京1000210

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一類間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，可發(fā)生于全身及各年齡段，其發(fā)病率為（2～3）/10萬(wàn)，占成年惡性腫瘤的1%，病死率占所有腫瘤相關(guān)死亡的2%[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）將STS分為50多種病理組織亞型，常見(jiàn)的亞型包括多形性未分化肉瘤、胃腸道間質(zhì)腫瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤和惡性神經(jīng)鞘瘤等[2]。由于發(fā)生部位的差異，不同的病理類型間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性。STS的治療需根據(jù)腫瘤的不同病理組織學(xué)亞型、分子學(xué)特征、病理分期，以及影響預(yù)后的因素等，采取包括手術(shù)、放療、化療和分子靶向治療在內(nèi)的個(gè)體化治療模式[3]。手術(shù)切除是大部分STS患者的標(biāo)準(zhǔn)化初始治療方法，且合理的外科手術(shù)是唯一治愈STS的手段[4]。約80%的STS患者術(shù)后2年可出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，多于8～12個(gè)月后死于疾病進(jìn)展。多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療方案是治療晚期STS的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[5]。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)公認(rèn)有效的二線化療藥物及治療方案，如何提高晚期STS患者的二線治療方案的療效成為臨床有待解決的問(wèn)題[6]。近年來(lái)，多種靶向治療藥物不斷應(yīng)用于進(jìn)展期STS的治療，并取得了一定的臨床療效，未來(lái)分子靶向藥物和免疫治療藥物成為重要的研究方向。腫瘤血管生成是惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，抑制腫瘤血管生成成為重要的治療策略。阿帕替尼是一種口服小分子血管生成抑制劑，可高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的酪氨酸激酶活性，抑制VEGFR2介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究顯示，阿帕替尼治療晚期STS具有一定的臨床療效，且不良反應(yīng)總體可控[7]。因此，本研究分析阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治性STS的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2018年5月北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的晚期STS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織活檢證實(shí)為晚期STS；②至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；③既往接受一線及以上化療方案治療失敗的患者；④美國(guó)東部腫瘤 協(xié) 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2分；⑤生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并不可控制的高血壓；②伴有心、肝、腎等多器官功能不全；③合并活動(dòng)性出血者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入31例晚期STS患者，其中男14例，女17例；年齡15～71歲，≤65歲28例，﹥65歲3例；ECOG-PS評(píng)分：0～1分27例，2分4例；病理類型：平滑肌肉瘤6例，滑膜肉瘤4例，脂肪肉瘤3例，纖維肉瘤3例，血管外皮細(xì)胞瘤3例，梭形細(xì)胞肉瘤3例，橫紋肌肉瘤2例，原始神經(jīng)外胚層瘤2例，多形性未分化肉瘤2例，惡性外周神經(jīng)鞘瘤例1例，其他類型2例；原發(fā)灶部位：四肢5例，軀干6例，內(nèi)臟10例，腹膜后7例，頭頸3例；所有患者均存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺轉(zhuǎn)移19例，肝轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移8例，腹膜后轉(zhuǎn)移7例）；腫瘤直徑≥5 cm共13例，﹤5 cm共18例；既往手術(shù)史：接受過(guò)1次及以上手術(shù)治療26例，未接受過(guò)手術(shù)治療5例；既往是否接受放療：是7例，否24例；治療方案：二線治療22例，三線及以上治療9例；初次口服阿帕替尼的劑量：250 mg 2例，425 mg 19例，500 mg 10例。

1.2 治療方法

所有患者用藥前均評(píng)估血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能和心臟功能。口服阿帕替尼250 mg/d、425 mg/d或500 mg/d，持續(xù)服用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，包括血液學(xué)不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血）和非血液學(xué)不良反應(yīng)（重度高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血等），將阿帕替尼減量至250 mg/d或停止用藥。服藥期間每天測(cè)量血壓1次，每2周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等指標(biāo)，初次影像學(xué)復(fù)查時(shí)間為服藥后6周，隨后每8周進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查。采用電話或門(mén)診復(fù)診等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2018年7月31日，中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月（95%CI：3～29）。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[8]評(píng)估31例STS患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶最大徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線病灶最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶最大徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。12周疾病無(wú)進(jìn)展率=口服阿帕替尼治療時(shí)間達(dá)12周時(shí)疾病無(wú)進(jìn)展例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)（CTCAE 4.0）[9]評(píng)估所有STS患者的不良反應(yīng)。評(píng)估患者的遠(yuǎn)期療效，包括無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS），PFS指首次口服阿帕替尼至PD或死亡的時(shí)間，OS指開(kāi)始口服阿帕替尼至因任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

31例STS患者中，0例達(dá)到CR，5例達(dá)到PR，19例達(dá)到SD，7例為PD，ORR為16.1%（5/31），DCR為77.4%（24/31）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪至2018年7月31日時(shí)，已有24例患者出現(xiàn)PD，7例患者仍持續(xù)口服阿帕替尼治療。所有患者的中位PFS為4.6個(gè)月（95%CI：1.5～12.0），12周疾病無(wú)進(jìn)展率為64.5%，中位OS為8.0個(gè)月（95%CI：3.0～12.0）。（圖1）

2.3 不同臨床特征STS患者PFS和OS的比較

不同性別、年齡和轉(zhuǎn)移部位STS患者的PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.226、14.697、3.940，P﹤0.05）；不同ECOG-PS評(píng)分、原發(fā)灶部位、既往是否手術(shù)、既往是否放療、治療方案和腫瘤直徑STS患者的PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。不同性別、年齡、ECOG-PS評(píng)分、原發(fā)灶部位、既往是否手術(shù)、既往是否放療、治療方案、腫瘤直徑和轉(zhuǎn)移部位STS患者的OS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

圖1 31例STS患者的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)情況

隨訪期間，31例STS患者發(fā)生的1～2級(jí)不良反應(yīng)，包括血液學(xué)不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少13例），以及非血液學(xué)不良反應(yīng)（高血壓15例，蛋白尿13例，手足綜合征7例，口腔潰瘍8例，出血5例，聲音嘶啞1例）。5例患者因發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)將阿帕替尼劑量減低至250 mg/d，其中2例為出血，2例為蛋白尿，1例為聲音嘶啞。所有患者未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)。

表1 不同臨床特征STS患者的PFS和OS（ n=31）

3 討論

成年STS是一種較少見(jiàn)，且異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤，發(fā)病率較低，早期治療以手術(shù)及局部放化療為主。晚期STS患者生存期較短、預(yù)后較差。多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療方案作為一線治療晚期STS的有效率約為35%[10]。目前，對(duì)于一線治療失敗的晚期STS患者，國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的二、三線治療方案。研究顯示，單藥多西他賽作為二線化療藥物治療晚期STS，有效率約為17%[11]。吉西他濱聯(lián)合多西他賽是目前應(yīng)用較多的二線化療方案，吉西他濱在STS的治療中也顯示出了一定的臨床療效[12]。近年來(lái)，隨著對(duì)STS發(fā)病機(jī)制的深入研究，分子靶向藥物和免疫抑制藥物越來(lái)越多的應(yīng)用于晚期STS患者，并顯示出了一定的臨床療效，為晚期STS的治療開(kāi)辟了新方向。PALETTE研究為一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，探討帕唑帕尼二線治療晚期STS的臨床療效，該研究共納入369例既往蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性STS（脂肪肉瘤除外）患者，隨機(jī)分為帕唑帕尼單藥組和安慰劑組，結(jié)果顯示，帕唑帕尼單藥組患者的PFS明顯長(zhǎng)于安慰劑組（4.6個(gè)月vs 1.6個(gè)月，P﹤0.01）[13]。表明帕唑帕尼二線治療轉(zhuǎn)移性STS患者的效果較好，帕唑帕尼成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療晚期STS的二線靶向藥物。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心鹽酸安羅替尼治療STS的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，患者的12周疾病無(wú)進(jìn)展率為68.42%，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，中位PFS為5.63個(gè)月[14]。此外，安羅替尼的安全性也較好。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）口頭報(bào)告了一項(xiàng)鹽酸安羅替尼的ⅡB期臨床研究，結(jié)果顯示，安羅替尼組患者的中位PFS為6.27個(gè)月，明顯長(zhǎng)于安慰劑組的1.47個(gè)月（P﹤0.01），ORR分別為 10.13% 和 1.33%（P=0.0145），DCR分別為55.7%和22.67%（P﹤0.01）。表明安羅替尼在已有的臨床研究中均顯示出較好的臨床療效，有望成為STS的二線治療方案。

阿帕替尼是一種新型的小分子抗腫瘤血管生成劑，屬于VEGFR2酪氨酸激酶抑制藥。阿帕替尼的主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR2細(xì)胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有效抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[15]。早在2014年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局就已經(jīng)批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線或三線以上治療。多項(xiàng)研究也已證實(shí)，阿帕替尼在肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等的治療中具有一定的臨床療效[16-17]。Yan等[18]采用阿帕替尼（425 mg/d）治療1例化療失敗的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者的生活質(zhì)量明顯提高，PFS為3個(gè)月。Ji等[19]采用阿帕替尼治療1例晚期血管肉瘤患者，結(jié)果顯示，與化療相比，該患者的耐受更好。Zhu等[20]采用阿帕替尼治療31例晚期STS患者的研究結(jié)果顯示，DCR為75.0%，中位PFS為4.25個(gè)月，中位OS為9.43個(gè)月。由此可見(jiàn)，對(duì)于一線或一線以上化療失敗的晚期STS患者，采用阿帕替尼靶向治療具有一定治療前景。

本研究結(jié)果顯示，31例STS患者的中位PFS為4.6個(gè)月，12周疾病無(wú)進(jìn)展率為64.5%；中位OS為8.0個(gè)月；此外，性別、年齡和轉(zhuǎn)移部位可能與STS患者的PFS有關(guān)，與Atean等[21]的研究結(jié)果相符，表明阿帕替尼在晚期STS患者二、三線治療中療效確切。

本研究結(jié)果顯示，31例STS患者接受阿帕替尼治療后，最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、白細(xì)胞減少、口腔潰瘍和出血等，但這些不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，對(duì)癥處理后緩解。此外，5例患者因發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)而將阿帕替尼的服藥劑量減低至250 mg/d，給予對(duì)癥處理后緩解。所有患者未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生及相關(guān)性死亡。相關(guān)研究顯示，阿帕替尼引起的藥物不良反應(yīng)，如高血壓、蛋白尿和手足綜合征的早期出現(xiàn)與臨床療效和生存獲益相關(guān)[22]，但尚需進(jìn)一步大樣本、多中心、隨機(jī)的臨床研究，以驗(yàn)證阿帕替尼治療晚期STS后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間及程度是否與療效及預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，阿帕替尼治療一線及以上化療失敗的晚期STS患者，有一定的臨床療效，且安全性較好，但由于本研究樣本量小，尚需進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照組研究進(jìn)行驗(yàn)證。