咪唑環(huán)卡賓鈀配合物參與的偶聯(lián)反應(yīng)新進展

陸輝揚， 沈 安， 李永清， 曹育才

(上?；ぱ芯吭河邢薰?a. 聚烯烴催化技術(shù)與高性能材料國家重點實驗室； b. 上海市聚烯烴催化技術(shù)重點實驗室， 上海 200062)

過渡金屬參與的催化反應(yīng)是有機合成中的重要反應(yīng)類型之一[1-2]，其簡單高效的合成被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機合成中間體等領(lǐng)域[3-5]。其中鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)可用于直接構(gòu)建碳-碳鍵[6]、碳-雜鍵[7-8]等傳統(tǒng)合成手段難以實現(xiàn)的結(jié)構(gòu)單元，且該類反應(yīng)還具有條件溫和、轉(zhuǎn)化率高、選擇性好等優(yōu)點，因而發(fā)展最為迅速。

在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，催化劑起到至關(guān)重要的作用，而高活性的催化劑也離不開性能優(yōu)異的配體[9-11]。率先發(fā)展起來的是鈀-膦催化體系，烷基膦、芳基膦或芳基烷基膦等各種結(jié)構(gòu)的膦配體被不斷開發(fā)并應(yīng)用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中[12-13]，取得了巨大的成功，堪稱經(jīng)典。隨后發(fā)展起來的氮雜環(huán)卡賓(N-heterocyclic carbene, NHC)配體不但具有與膦配體類似的優(yōu)勢特性，還獨具一些特殊的結(jié)構(gòu)性質(zhì)[14-15]。

從結(jié)構(gòu)上看，氮雜環(huán)卡賓具有δ-吸電子和π-給電子能力的相鄰N原子，通過降低卡賓碳δ-占據(jù)軌道的能量和增加p-空軌道的電子云密度使得氮雜環(huán)卡賓能夠在普通環(huán)境中更穩(wěn)定地存在[16]。更特別的是，位于氮雜環(huán)卡賓雜環(huán)平面內(nèi)的孤對電子使其具有親核性而不是親電性[17]，因而氮雜環(huán)卡賓可以作為δ供體，其與多種金屬配位形成的C-M鍵要比膦配體與相應(yīng)金屬形成的鍵短，即更加牢固。另外，當(dāng)改變膦配體的取代基時，會同時影響其空間位阻和電子特性。而氮雜環(huán)卡賓的取代基、骨架碳和雜環(huán)類型的變化都是相互獨立、互不影響的[18-19]。這些獨特的性質(zhì)激發(fā)了科研工作者極大的興趣，使得氮雜環(huán)卡賓配體開發(fā)及應(yīng)用得到快速發(fā)展，逐漸成為繼膦配體之后廣泛應(yīng)用于偶聯(lián)反應(yīng)的又一類重要配體[20-21]。

根據(jù)氮雜環(huán)卡賓配體主體結(jié)構(gòu)類型，可以將氮雜環(huán)卡賓分為以下幾類：單咪唑環(huán)，苯并咪唑環(huán)，三唑類結(jié)構(gòu)以及其他類型的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)等[22]，如圖1所示。

圖1 氮雜環(huán)卡賓的分類Fig.1 General types of N-heterocyclic carbenes

雖然之前已有各種結(jié)構(gòu)氮雜環(huán)卡賓配體以及相關(guān)應(yīng)用的綜述報道[23-25]，然而基于單咪唑環(huán)-鈀催化體系發(fā)展快速，且近年來出現(xiàn)一些新的變化趨勢，有必要更具針對性地進行總結(jié)。本文聚焦單咪唑環(huán)卡賓鈀配合物參與的偶聯(lián)反應(yīng)，著重介紹近幾年來出現(xiàn)的一些新結(jié)構(gòu)、新應(yīng)用、新趨勢。

1 對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物

對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物是發(fā)展最為成熟，應(yīng)用最為廣泛的氮雜環(huán)卡賓配合物。由五元環(huán)氮雜環(huán)卡賓的共振結(jié)構(gòu)中可見，環(huán)上所有原子共平面[26-27]，所以，環(huán)上所連取代基的結(jié)構(gòu)對氮雜環(huán)卡賓的性質(zhì)影響較大，結(jié)構(gòu)調(diào)整策略往往也是從改變或修飾五元環(huán)上氮原子或者環(huán)骨架碳原子所連取代基入手，如圖2所示。

圖2 氮雜環(huán)卡賓的共振結(jié)構(gòu)
Fig.2 Resonance structures of NHCs

1.1 咪唑環(huán)氮原子上取代基調(diào)變

早期的研究發(fā)現(xiàn)，咪唑環(huán)氮原子上取代基較大的位阻有利于提高配合物整體催化活性[28]。因此大多采用取代苯環(huán)為優(yōu)選取代基團，而且一般認(rèn)為取代苯環(huán)上位阻越大越有利。最為典型的咪唑環(huán)配體結(jié)構(gòu)，如下圖3所示。

圖3 典型的咪唑環(huán)NHCs配體Fig.3 Typical imidazole NHCs

Organ小組[29]利用3-氯吡啶作為輔助配體，并進一步對咪唑環(huán)卡賓配體氮原子所連取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)進行調(diào)變，合成一系列Pd-PEPPSI(Pyridine, Enhanced, Precatalyst, Preparation, Stabilization and Initiation)化合物，該類化合物在在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及Buchwald交叉等偶聯(lián)反應(yīng)中展現(xiàn)出優(yōu)異的性能。對條件進行優(yōu)化后還可以催化含有大位阻、缺電子和富電子的芳基和雜芳基溴或氯化物參與反應(yīng)，如圖4所示。

圖4 Pd-PEPPSI型配合物Fig.4 Pd-PEPPSI complexes

隨后基于催化循環(huán)機理的深入研究表明，氮雜環(huán)卡賓配合物的催化活性不僅僅只與取代基位阻有關(guān)，取代基的空間位阻作用主要是體現(xiàn)在增加還原消除步驟的速率上，而NHC配體若能有更強的σ-供體特性，則能夠大大促進芳基鹵化物的氧化加成速率，同樣能提高配合物的催化活性[30-32]。

Nolan小組[33]綜合考慮了電子效應(yīng)以及空間位阻效應(yīng)的影響，設(shè)計并合成了ITent系列NHC-Pd配合物。該系列配合物有多個調(diào)變位點，包括取代苯環(huán)2位取代基團調(diào)變(主要基于位阻效應(yīng)考慮)以及取代苯環(huán)4位是否引入甲氧基(主要基于電子效應(yīng)考慮)等，如圖5所示。

圖5 Pd-ITent型配合物Fig.5 Pd-ITent complexes

將該類配合物應(yīng)用于Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)[Pd(ITentOMe)(acac)C1]系列整體上要優(yōu)于同類型的[Pd(ITent)(acac)C1]系列化合物，說明該類配合物在催化循環(huán)中氧化加成步驟對整體催化性能產(chǎn)生的影響更大。

分別比較[Pd(ITent)(acac)C1]系列和[Pd(ITentOMe)(acac)C1]系列化合物可以發(fā)現(xiàn)，帶有大體積正丙基的配合物6和9卻沒有同系列含有乙基的配合物5和8的催化性能好。這種看似反常的現(xiàn)象可以從金屬配體占據(jù)金屬中心第一配位層包埋體積百分比得到合理的解釋[34]。雖然正丙基(n-Pr)的體積要比乙基和甲基大得多，但是它已經(jīng)遠離Pd金屬中心，所以空間效應(yīng)對NHC-Pd的影響規(guī)律已不再適用。對比4和7，5和8，6和9還可以發(fā)現(xiàn)，帶有甲氧基的配合物的催化性能普遍偏高。配合物8催化活性最高，能以極低的量(物質(zhì)的量濃度為 0.2%)催化大位阻的1,3,5-三甲氧基氯苯和2,6-二甲基苯胺反應(yīng)。值得一提的是，該系列配合物不僅具有很高的催化活性，而且對ArNH2的單芳基化具有選擇性，產(chǎn)物中基本不能檢測到二芳基化的產(chǎn)物，如圖6所示。

圖6 不同Pd-ITent型配合物在Buchwald反應(yīng)中的比較Fig.6 Comparison of Pd-ITent complexes in Buchwald coupling reaction

咪唑環(huán)氮原子所連取代苯環(huán)上除了通過烷基取代基來進行調(diào)變外，Wang等[35]最近又在Nolan工作基礎(chǔ)上拓展了芳基取代基調(diào)變策略。采用大位阻芳基取代基團修飾，并運用Gaussian 09通過PBEIPBE雜化泛函理論計算出了各配合物的Pd-C鍵能，分別為1.96, 1.88, 1.69, 1.47 eV。根據(jù)計算和實驗結(jié)果的佐證，證實了空間位阻對NHCs-Pd活性的影響，即N-取代基大位阻降低了Pd-C鍵能，有利于增加NHCs-Pd的活性，如圖7所示。

1.2 咪唑環(huán)碳原子上取代基調(diào)變

早期對于氮雜環(huán)卡賓配體氮原子所連取代基團調(diào)變的研究工作較多，后來發(fā)現(xiàn)對于咪唑環(huán)骨架碳的修飾也同樣能影響配合物的催化性能。近幾年來，該方向的研究取得了很大的進展。

圖7 不同Pd(NHC)(acac)Cl配合物結(jié)構(gòu)在Buchwald反應(yīng)中的比較Fig.7 Comparison of Pd(NHC) (acac)Cl complexes in Buchwald coupling reaction

Organ 課題組[36-37]對氮雜環(huán)卡賓咪唑環(huán)骨架碳進行了修飾，合成了Pd-PEPPSI-IPent系列化合物。在咪唑環(huán)骨架碳上引入氯原子，發(fā)現(xiàn)Pd-PEPPSI-IPentCl(X=Cl,15,17)在較弱堿NaBHT存在的條件下，成功地催化了同時含有大位阻和無活性的伯胺、仲胺與帶有對堿敏感的官能團化芳基和雜芳基進行Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率最高可達80%。而相應(yīng)的沒有氯原子取代的Pd-PEPPSI-IPent配合物的催化活性普遍較低甚至不發(fā)生反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)卡賓骨架的電子效應(yīng)對NHCs-Pd活性的影響并沒有立體空間位阻效應(yīng)明顯，如圖8所示。

圖8 Pd-PEPPSI-IPent(Cl)系列配合物Fig.8 Pd-PEPPSI-IPent(Cl) complexes

César 課題組[38]也認(rèn)為氮雜環(huán)卡賓骨架碳的影響主要是取代基的位阻效應(yīng)。為了證實這種猜想，他們設(shè)計了一系列氮雜環(huán)卡賓骨架碳上連有大體積的取代基的配體，包括引入1個或2個二甲氨基的配體(IPrNMe2、IPr(NMe2)2)、引入體積更大的二異丙基氨基配體IPrNiPr2以及連有二甲氨基與氯的IPr(NMe2,Cl)配體，較為系統(tǒng)地研究了這些取代基團對配合物催化活性的影響[39-40]，如圖9所示。

圖9 Pd-PEPPSI型配合物Fig.9 Pd-PEPPSI-type complexes

César課題組著重研究了[PdCl(cin)IPr(NMe2)2]和[PdCl(cin)IPrNiPr2]2種催化劑，嘗試催化未曾報道的體積龐大、弱親核性差的叔辛基伯胺與有一定位阻的弱親電性鄰氯苯甲醚在60 ℃進行反應(yīng)。如果從電子效應(yīng)方面考慮，NiPr2的供電能力不如NMe2，那么[PdCl(cin)IPr(NMe2)2]應(yīng)該比[PdCl(cin)IPrNiPr2]的催化效果好。但是4 h后，[PdCl(cin)IPrNiPr2]使原料完全轉(zhuǎn)換，而[PdCl(cin)IPr(NMe2)2]催化的反應(yīng)只轉(zhuǎn)化了84%，這是電子效應(yīng)無法解釋的。César 通過X射線注意到，與NMe2相比，NiPr2基團柔性更大。猜測[PdCl(cin)IPrNiPr2]化合物在催化大體積的伯胺進行胺化的過程中NiPr2可以扭轉(zhuǎn)，以最優(yōu)方式與金屬配位層接近并相互作用，導(dǎo)致催化活性提高，進一步證實了空間位阻效應(yīng)所產(chǎn)生的重要影響，如圖10所示。

圖10 PdCl(cin)IPr(NMe2)2和PdCl(cin)IPrNiPr2配合物Fig.10 PdCl(cin)IPrX(X= (NMe2)2, NiPr2) complexes

受César等對咪唑環(huán)骨架碳修飾的啟發(fā)，F(xiàn)ukaya等[41]則從電子效應(yīng)的角度展開研究。他們選取了δ供電基的甲硅烷基而非有π電子的基團，并將其引入到咪唑環(huán)的一個骨架碳上，合成了一系列[Pd(4-R3Si-IPr)(allyl)Cl]配合物。利用Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)，系統(tǒng)評價了4-R3Si-IPr的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)對該類化合物整體催化性能的影響，認(rèn)為在該催化體系中取代基團的電子效應(yīng)起到了主導(dǎo)作用，如圖11所示。

圖11 Pd(4-R3Si-IPr)(allyl)Cl型配合物Fig.11 Pd(4-R3Si-IPr)(allyl)Cl complexes

最近，Nolan等[42]為了更全面了解 [Pd(IPrX) (cin)Cl](X = Cl，Br)類配合物中取代基團效應(yīng)，重點研究了該類化合物在咪唑環(huán)骨架碳上引入氯和溴原子后對配合物的影響及其在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的活性，如圖12、13所示。

圖12 [Pd(IPrX) (cin)Cl](X=Cl,Br)配合物Fig.12 [Pd(IPrX) (cin)Cl](X=Cl,Br) complexes

圖13 不同[Pd(NHC)(cin) Cl]配合物反應(yīng)比較Fig.13 Comparison of [Pd(NHC)(cin)Cl]

由圖13中可見，在[Pd(IPrX) (cin)Cl]系列配合物中，骨架碳含有鹵素的化合物催化活性并沒有比不含鹵素的化合物有明顯的改善。隨著時間的延長，IPrBr和IPrCl化合物催化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的活性幾乎相同。Nolan等對這些現(xiàn)象做出了解釋：雖然從電子效應(yīng)的角度看，IPrBr對金屬Pd的活性貢獻要比IPrCl好。但是IPrBr比對應(yīng)的IPrCl化合物更容易形成二聚體，反而導(dǎo)致其在反應(yīng)中的活性大大降低。

2 非對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物

相對于對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物而言，非對稱咪唑環(huán)卡賓鈀配合物合成路線比較復(fù)雜，涉及的原料相對不易得，因此相關(guān)研究較少。盡管如此，該研究方向還是受到很多科研人員的關(guān)注，特別是近幾年來取得了不錯的進展。

由于是非對稱型的咪唑環(huán)卡賓，咪唑環(huán)氮原子所連取代基團不用局限于取代芳環(huán)，選擇范圍更廣，變化更靈活。Thiel 等[43]合成了幾種由取代芳環(huán)和取代芳雜環(huán)組成的非對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物。在iPrOH/H2O (體積比為2∶1)為溶劑，弱堿K3PO4的促進下，使用物質(zhì)的量濃度為1%的催化劑用量，這類配合物就能催化低活性氯代芳烴與芳基硼酸衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)，最高產(chǎn)率大于99%(GC yield)。在研究中還發(fā)現(xiàn)，芳雜環(huán)上的取代基團位阻大小對反應(yīng)結(jié)果的影響較小，如圖14所示。

圖14 配合物28在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的底物評價Fig.14 Evaluation of the substrate scope of complex 28 in Suzuki coupling reaction

Künkül等[44]合成了由取代芳環(huán)和烯烴鏈組成非對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物。他們選取吡啶作為輔助配體，將乙烯基引入咪唑環(huán)一側(cè)氮原子上，合成NHC-Pd-pyridine型配合物。研究者還考察了該化合物對不同芳基鹵代底物的催化活性，發(fā)現(xiàn)該化合物催化對位有給電子基(如：甲氧基、甲基)的芳基鹵代物活性不如對位有吸電子基(如：羰基)取代的芳基鹵代物，如圖15所示。

圖15 配合物29在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的底物評價Fig.15 Evaluation of the substrate scope of complex 29 in Suzuki coupling reaction

Yasar 等[45]則將咪唑環(huán)氮原子的一段簡化為甲基，只對另一端的結(jié)構(gòu)進行變化，嘗試合成包含取代芳基、雜環(huán)、烷氧基在內(nèi)的多種配合物，使用弱堿K2CO3即可催化一些氯代芳基底物進行Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，雖然在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中這幾種化合物有著自己的最適底物，但綜合看來化合物30底物適用范圍最廣、催化活性更高，如圖16所示。

圖16 配合物30～33結(jié)構(gòu)Fig.16 Structures of 30-33 complexes

G?k?e 等[46]認(rèn)為，在咪唑上的氮原子存在長烷基鏈時能增加金屬上的電子密度，從而提高碳-碳鍵形成速率。因此將長鏈正丁基而不是甲基連接到NHC環(huán)的氮原子上，合成了2類氮原子上含正丁基的配合物。并且與之前報道的氮原子帶有甲基的化合物通過Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)相比較[47]，證實了這一猜想，如圖17所示。

圖17 配合物34、35結(jié)構(gòu)Fig.17 Structures of 34, 35 complexes

雖然配合物34和35都能對缺電子的4-溴苯乙酮表現(xiàn)出相對高的催化活性，但遺憾的是，該類配合物不能催化氯代底物，當(dāng)使用4-氯苯乙酮作為底物時顯示出較低的催化活性。

在同樣由烷基鏈構(gòu)成的非對稱型咪唑環(huán)卡賓鈀配合物中，Ali等[48]在咪唑環(huán)骨架碳原子上用取代芳基基團進行修飾，合成了2種NHCs-Pd-吡啶型配合物。該類催化劑可在K2CO3為弱堿的條件下，以物質(zhì)的量濃度為 0.01% 的用量催化芳基碘或芳基二碘化物與芳基硼酸和二硼酸進行插羰偶聯(lián)反應(yīng)，合成對稱或不對稱的單或二芳基酮，如圖18所示。

圖18 碘苯與苯硼酸的羰基化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)Fig.18 Carbonylative Suzuki reaction of iodobenzene with phenylboronic acid

Sharma等[49]在卡賓的2個氮原子上分別引入二茂鐵基甲基和吡喃基甲基，合成了一種PdI2[FcCH2-C3H2N2-C6H11O](py)配合物。該配合物能高效地催化4位含有富電子取代基的鹵代芳烴底物Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)(例如4-溴甲苯或4-溴苯甲醚)。但若溴代芳基鄰位上存在大取代基團，則會影響反應(yīng)進行。另外，與缺電子的芳基硼酸(如4-羧基苯基硼酸)相比，使用富電子硼酸(如4-甲氧基苯硼酸)得到了更好的轉(zhuǎn)化率(99%)，如圖19所示。

圖19 配合物37結(jié)構(gòu)Fig.19 Structure of complex 37

3 含新型輔助配體的咪唑環(huán)卡賓鈀配合物

在氮雜環(huán)卡賓鈀配合物參與的偶聯(lián)反應(yīng)中，除了氮雜環(huán)卡賓配體外，往往還會配合使用其他一些配體配合使用來調(diào)節(jié)催化活性，底物選擇性等，一般稱這類配體為輔助配體。

由于氮雜環(huán)卡賓配體有著極強的δ供電子能力，使得其與金屬之間形成非常強的配位鍵，在一般的催化循環(huán)反應(yīng)中不容易斷裂，大量研究工作也表明NHCs-Pd(0)是這類催化反應(yīng)的核心活性物種[50-51]，參與整個催化循環(huán)。相比而言，輔助配體的配位能力相對較弱，在形成催化活性物種時往往會離去，因此輔助配體的作用大都體現(xiàn)在催化劑前體到催化活性物種形成這個階段[52]。

Nolan[53]利用聯(lián)苯二甲基胺作為輔助配體，研究了相應(yīng)氮雜環(huán)卡賓鈀配合物在偶聯(lián)反應(yīng)中的催化過程，他們檢測到反應(yīng)體系中產(chǎn)生了與配合物等量2-(N,N-二甲胺)-聯(lián)苯，據(jù)此提出了催化活性物種NHC-Pd(0)產(chǎn)生的機理圖，如圖20所示。

圖20 NHC-Pd(0)的產(chǎn)生機理Fig.20 Mechanism of NHC-Pd(0) formation

由于2-(N,N-二甲胺)-聯(lián)苯能夠通過還原消除離去，使得催化活性物種能夠快速地被激活參與偶聯(lián)反應(yīng)。同時，2-(N,N-二甲胺)-聯(lián)苯的快速離去減小了催化活性物種自身空間位阻作用，使得一些空間位阻較大的反應(yīng)底物(如：2-氯甲苯、2，6-二甲基氯苯)不用克服較大的能壘就能接近催化活性中心，從而在室溫下順利進行反應(yīng)。例如，在Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，使用含有2-(N,N-二甲胺)-聯(lián)苯的催化體系明顯降低了反應(yīng)所需的溫度、縮短了反應(yīng)時間。

為了進一步考察輔助配體在催化劑活化階段作為離去基團的離去能力是否對催化反應(yīng)有顯著的影響，Nolan小組[54]以烯丙基配體作為輔助配體，并在該輔助配體上進行結(jié)構(gòu)改造，包括1-氯-2-丁烯、1-氯-3-甲基-2-丁烯、3-氯-1-苯基-1-丙烯，他們測得金屬鈀中心到輔助配體各個烯丙基碳之間的鍵長，發(fā)現(xiàn)烯丙基配體上引入的不同取代基團會明顯影響Pd-C金屬鍵長，如圖21所示。同時通過實驗驗證，配合物41的的催化活性最高，在物質(zhì)的量濃度僅為 0.05% 時，便可在室溫下高效地催化溴代芳基或芳基三氟甲磺酸類底物參與反應(yīng)，產(chǎn)率分布在55%～95%之間。并且，在室溫條件下還能催化惰性氯代芳基底物的參與Suzuki與Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

圖21 配合物39～41以及Pd-C3鍵長Fig.21 Complexes 39-41 and their Pd-C3 bond distances

研究者認(rèn)為，配合物41有如此高的活性，與Pd-C3的鍵長有緊密關(guān)聯(lián)。隨著Pd-C3鍵長的逐漸增加，相應(yīng)配體的解離能也越來越小，有利于在催化劑活化階段輔助配體的快速離去，從而提高整體催化性能。

Organ 小組[55]所發(fā)展的PEPPSI (pyridine enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation)類氮雜環(huán)卡賓配合物也采用了同樣的策略。他們不僅利用了吡啶配體良好的配位能力來穩(wěn)定PdⅡ配合物，而且充分發(fā)揮了吡啶配體易離去的優(yōu)勢，使得該類配合物在反應(yīng)過程中克服了嚴(yán)格無水、無氧的苛刻操作條件，且擁有對大位阻、低活性的氯代底物的催化能力。

Liu等[56]發(fā)現(xiàn)在NHCs的氮原子上所連苯基的對位引入大位阻的三苯甲基有助于提高金屬鈀的穩(wěn)定性，增加鈀配合物在室溫下催化反應(yīng)的活性。在此基礎(chǔ)上，又將大位阻的三苯甲基引入到輔助配體咪唑上，合成具有遠程大位阻效應(yīng)的NHCs-Pd配合物，旨在考察遠程大位阻取代基對NHCs-Pd活性的影響[57]，如圖22所示。

圖22 配合物42～45結(jié)構(gòu)Fig.22 Structures of complexes 42-45

通過X-射線單晶衍射發(fā)現(xiàn)在所有配合物中，配合物42的Pd-N3的鍵長最短，并且其C1-Pd1-N3扭曲程度最大。Liu等推測這些結(jié)果表明大位阻的三苯甲基使輔助配體與金屬Pd的配位要優(yōu)于其他類型的配體，有效地保護了Pd(0)。經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)42的催化能力確實高于其他化合物。在室溫條件下，物質(zhì)的量濃度為 0.1% 的化合物42可在1 h內(nèi)完成對具有空間位阻2-甲基苯基和2,5-二甲基苯基氯與鄰位取代的芳基硼酸的催化，并且收率都在80%以上。

采用相同設(shè)計思路，用唑類化合物作為輔助配體的報道也有不少。Yang[58]合成了4種基于四唑輔助配體的單核NHCs-Pd配合物(46a～46d)，并應(yīng)用于有機硅試劑和有機鹵代物的Hiyama交叉偶聯(lián)反應(yīng)中。隨后Yang[59]又將輔助配體換為吡唑和吲唑，將合成的8種NHCs-Pd-(azole)配合物(47a～47h)應(yīng)用于Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及Buchwald交叉偶聯(lián)反應(yīng)中。由于吡唑和吲唑與鈀中心的配位能力基本相同，2類不同輔助配體對應(yīng)的配合物之間的催化活性并沒有明顯的差別。另外，與含1-甲基吲唑和1-甲基吡唑類的配合物[60-61]相比，唑類中的NH基團并沒有提高NHC-Pd化合物的催化活性。如圖23所示。

圖23 配合物46, 47結(jié)構(gòu)Fig.23 Structures of complexes 46,47

文獻[62-63]中首次引入亞胺作為輔助配體，該配體結(jié)構(gòu)易修飾，具有良好的配位能力?？梢栽跇O低用量(物質(zhì)的量濃度 0.005%)下催化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的進行，并取得較好收率。對于亞胺配體而言，在催化劑活化階段中起到了兩方面的作用：較強的配位能力使得能很好地穩(wěn)定催化劑，同時更大的體積能有利于還原消除以及作為離去基團離去。該催化體系成功推向產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，實現(xiàn)微量鈀催化下多種聯(lián)芳基化合物的高效構(gòu)建，如圖24所示。

圖24 配合物48在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用Fig.24 Application of complexes 48 in Suzuki coupling reaction

膦配體具有很強的配位能力，本身就可以作為主要配體參與金屬催化反應(yīng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。而且它的電子和空間效應(yīng)不僅易調(diào)節(jié)，還可以通過31P 譜研究含膦配體的機理，能得到很多有用的信息。Kim 等[64]報道了一類含有雙環(huán)亞膦酰胺輔助配體的NHCs-Pd配合物，如圖25所示。發(fā)現(xiàn)各類膦配體與金屬之間成鍵的強度依次為：PPh3>L2>P(OPh)3>L3>L1=L4，但是含L1和L2配體的配合物的催化能力是最好的。因此，Kim 等認(rèn)為，決定NHC-Pd-P配合物的催化活性的主要因素是配體的電子性質(zhì)而不是其與金屬結(jié)合的能力。根據(jù)Kim 等提出的機理，NHC與雙環(huán)亞膦酰胺輔助在提高鈀配合物活性方面有一定的協(xié)同作用。

圖25 配合物49結(jié)構(gòu)Fig.25 Structures of complexes 49

4 環(huán)境友好型新反應(yīng)體系開發(fā)

除了開發(fā)新結(jié)構(gòu)配合物的外，發(fā)展新的環(huán)境友好型催化體系會使得NHCs-Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)更加符合新的發(fā)展需求，因此也越來越受到研發(fā)人員的重視。由于NHC配體本身具有較好的水氧穩(wěn)定性，使得發(fā)展水相反應(yīng)體系成為可能，通過在催化劑結(jié)構(gòu)中引入親水性基團增加催化劑在水相中的溶解度是比較典型的策略。另外，通過物理、化學(xué)等手段延長催化劑使用時間，或能讓催化劑能有效回收再利用也都是符合綠色發(fā)展理念的新發(fā)展方向[65]。

4.1 水相催化體系開發(fā)

由于NHCs配體的特性，它與金屬之間形成的配位鍵相當(dāng)牢固，所以只要NHCs配體是水溶性的，相應(yīng)的金屬配合物一般也是水溶性的。另外， NHCs配體易修飾的性質(zhì)給配合物結(jié)構(gòu)改造帶來了很大的便利。通常，為了確保配合物在水中的溶解性，一般會在NHCs配體上引入磺酸[66-67]、羧酸[68-69]、多糖[70-71]和PEG-醚鏈[72-73]等極性基團，然后再對配體進行修飾，調(diào)節(jié)相應(yīng)的配合物的催化活性。

Kühn 等[74]對PEPPSI系列NHCs-Pd配合物進行結(jié)構(gòu)修飾，在咪唑環(huán)一側(cè)氮原子上引入了磺酸基團，同時保留了另一側(cè)氮原子上取代基團的調(diào)變可能，合成得到4種不同的配合物，用于催化水相Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，如圖26所示。

圖26 配合物53在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用Fig.26 Application of complex 53 in Suzuki coupling reaction

無論是在室溫還是加熱條件下，配合物53都表現(xiàn)出最優(yōu)異的催化性能。在優(yōu)化條件下，配合物53能夠在物質(zhì)的量濃度為 0.1% 的用量下，催化溴代或氯代底物與苯硼酸進行反應(yīng)。配合物53之所以能表現(xiàn)出如此優(yōu)異的性能，主要還是因為大體積的2，6-二異丙基基團與金屬中心之間的電子效應(yīng)和催化反應(yīng)過程中的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致催化活性增加，引入的磺酸基團沒有對催化活性產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響。

Jesús課題組[75]也通過引入磺酸基團的策略合成了一些水溶性NHCs-Pd配合物。他們選擇保留IPr的大位阻基團，并同時在兩端引入磺酸基團合成配合物54，該配合物能在水相體系中高效催化一些位阻大的芳基氯代物反應(yīng)，產(chǎn)率最高達99%。但是，一些氯代芳基底物的脫鹵副反應(yīng)比較嚴(yán)重，形成大量的單芳烴，如圖27所示。

圖27 配合物54在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用Fig.27 Application of complex 54 in Suzuki coupling reaction

在此基礎(chǔ)上，Jesús小組[66]通過增加輔助配體的形式，合成帶有η3-烯丙基的磺化氮雜環(huán)卡賓鈀配合物55，物質(zhì)的量濃度為 0.5% 的該配合物可以在只含有水的溶液中劑催化氯代底物與芳基硼酸進行SMC反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)在水溶液或堿性條件下這種化合物的氯代配體都會被水取代，但是仍然在水溶液或堿性條件下表現(xiàn)出了很好的穩(wěn)定性。選用η3-烯丙基作為輔助配體也可能是導(dǎo)致這種催化發(fā)生的原因，因為這種輔助配體更容易使預(yù)催化劑活化，如圖28所示。

圖28 氯代配合物55在水溶液中的轉(zhuǎn)化Fig.28 Conversion of complex 55 in water

4.2 催化劑回收策略

均相催化劑的主要缺點是它們難以分離和再利用，導(dǎo)致大量的廢棄物。從可持續(xù)發(fā)展與環(huán)境保護的觀點來看，這是不合適的。非均相催化劑不僅能用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)[76]，而且利用催化劑負(fù)載后的性質(zhì)差異可以有效地從均相體系中分離出催化劑重復(fù)使用。目前，氮雜環(huán)類卡賓金屬催化劑的負(fù)載材料也慢慢向環(huán)境安全方向發(fā)展[77]。

Sadeghzadeh等[78]將NHC-Pd催化劑固定在纖維狀納米二氧化硅，制成納米催化劑(KCC-1/Pd-NHC-Py)可在溶液中合成具有重要醫(yī)用價值的吡啶并嘧啶類化合物[79-81]，并且這種策略使得催化劑能很容易回收和重復(fù)使用，如圖29所示。

圖29 配合物57結(jié)構(gòu)Fig.29 Structure of complex 57

圖31 配合物59的光和pH響應(yīng)過程Fig.31 Light-and pH-responsive processes of SP-Tagged Complex 59

Cao等[82]將金屬Pd負(fù)載在二亞胺功能化的介孔二氧化硅SBA-15上，得到一種Pd-diimine@SBA-15 型的催化劑。物質(zhì)的量濃度為0.05%的該催化劑能在i-PrOH∶H2O(體積比為1∶1)體系與K3PO4作堿的條件下催化苯硼酸與溴代或氯代底物進行Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。經(jīng)過實驗對比發(fā)現(xiàn)，該催化劑的水熱穩(wěn)定性和催化活性要比Pd-diimine@SiO2型的好。并且，Pd-diimine@SBA-15型的催化劑在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中重復(fù)使用4次后其催化活性沒有顯著降低， 如圖30所示。

圖30 Pd-diimine@SBA-15型配合物58結(jié)構(gòu)Fig.30 Structure of Pd-diimine@SBA-15 58 complex

吲哚啉螺吡喃環(huán)(SP)同時具有光響應(yīng)和pH響應(yīng)2種不同的模式，通過光照或改變所處環(huán)境的pH，可以改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)。文獻[83-84]將SP引入到氮雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)中，合成了一種SP-tagged NHC-Pd化合物59a，將其用在Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，通過適當(dāng)?shù)墓庹栈蚋淖凅w系的酸堿性可使其在幾種不同的結(jié)構(gòu)中進行切換，從而達到合理地利用光和化學(xué)特性達到回收再利用催化劑的目的。反應(yīng)結(jié)束后，在異丙醇-水(體積比為1∶1)的體系中加入環(huán)己烷萃取目標(biāo)產(chǎn)物，化合物59b、59c留在水相中。將水相調(diào)至中性，有機溶劑萃取后用可見光(>380 nm)照射至無色即可再次得到59a。雖然有少量的催化劑會損失在循環(huán)過程中，但這種方法仍可使催化劑重復(fù)利用7次，如圖31所示。

4.3 流動化學(xué)的新發(fā)展

由于能夠精確控制反應(yīng)參數(shù)，因此，連續(xù)流動反應(yīng)過程通常更具可重復(fù)性[85]。連續(xù)流動方法還可以更快地開發(fā)放大的工藝，從而大大縮短獲得產(chǎn)品的時間[86]。鑒于流動化學(xué)的種種優(yōu)點，由均相和非均相催化劑介導(dǎo)的連續(xù)流動方法已被用于許多重要的有機產(chǎn)品生產(chǎn)中[87-88]，也是化學(xué)反應(yīng)未來重要的發(fā)展方向之一。

圖32 配合物60結(jié)構(gòu)Fig.32 Structure of complex 60

Organ 等[90]把Pd-PEPPSI-IPent型高效催化劑負(fù)載到二氧化硅上，構(gòu)建出IPd-PEPPSI-IPent-SiO2型催化劑，首次應(yīng)用到二級烷基鋅試劑與一些空間位阻大的或惰性底物在室溫下進行的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)中，如圖33所示。

圖33 配合物61的結(jié)構(gòu)及在Suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用Fig.33 Structures of 61 complex and application in Negishi coupling reaction

該化合物催化的二級烷基有機鋅試劑與各種(雜)芳基在10 min內(nèi)都獲得了良好的產(chǎn)率，對所需(非重排)產(chǎn)物具有優(yōu)異的選擇性。即使催化大位阻或無活性的芳基鋅試劑與芳氯反應(yīng)，僅需要10 min的停留時間便可得到很高的轉(zhuǎn)化率。

5 結(jié) 語

從第一個氮雜環(huán)卡賓的成功分離至今已近30年，人們對這個“異樣”卡賓特性認(rèn)識也達到空前的深度。隨著氮雜環(huán)卡賓金屬配合物在偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮出越來越重要的作用，人們對該類催化反應(yīng)的要求日益提高：更高的催化性能，更低的催化劑用量，更復(fù)雜的底物，更溫和的反應(yīng)條件等。因此，對催化劑結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新工作將會不斷延續(xù)。另外，新的科研手段的運用也是未來發(fā)展不可或缺的保障。利用更精細的計算化學(xué)模型，更符合實際反應(yīng)體系的模擬計算將會大大提升新催化劑開發(fā)效率；環(huán)境友好體系的開發(fā)，流動化學(xué)、微反應(yīng)化學(xué)在偶聯(lián)反應(yīng)中的進一步應(yīng)用[91-92]，將會推動化學(xué)盡快地步入可持續(xù)發(fā)展的潮流。