雷替曲塞用于進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中腹腔灌注化療的安全性研究

熊劍勇 張小芳 張莉涓 唐 人 易 波

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，且絕大多數(shù)的患者在就診時已處于進(jìn)展期，目前，手術(shù)仍然是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的主要治療手段。術(shù)中微小癌灶的殘留和腫瘤細(xì)胞脫落入腹膜腔后所致的種植是患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的最常見原因[1]，亦是進(jìn)展期胃癌治療效果差的主要原因。因此，亞臨床腫瘤病灶應(yīng)該如何正確的處理也逐漸成為近年來腫瘤外科臨床研究領(lǐng)域的一個重點和熱點。近年來，腹腔灌注化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)作為進(jìn)展期胃癌的治療越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視[2]。雷替曲塞(Raltitrexed)作為水溶性胸苷酸合成酶(TS)的特異性抑制劑，能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動攝取，在細(xì)胞內(nèi)代謝成多種聚合谷氨酸而長時間發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。本研究分析了80例進(jìn)展期胃癌的臨床資料，旨在討論進(jìn)展期胃癌術(shù)中使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究資料選取自江西省腫瘤醫(yī)院腹部外科2016年7月至2018年6月收治的進(jìn)展期胃癌患者80例，其中男性患者51例，女性患者29例，年齡21～76歲，中位年齡58歲，術(shù)前均經(jīng)我院超聲胃鏡檢查和病理活檢確診，腫瘤分期為T3及以上但未發(fā)現(xiàn)明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。所有入組患者血液指標(biāo)符合化療的基本要求：即入組前1周內(nèi)WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L，ALT、AST≤2.5 ULN，BUN、Cr≤1.5 ULN。將80例患者隨機(jī)分為實驗組及對照組，每組40例。2組的一般臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異，所有病例經(jīng)江西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，實驗組患者在手術(shù)前均簽署抗腫瘤化療知情同意書。

1.2 方法

所有患者手術(shù)均由同一治療小組醫(yī)師完成，雷替曲塞(由南京正大天晴研制)的推薦使用劑量為3 mg/m2，本研究采用低劑量4 mg作腹腔灌注。A組：在胃癌根治術(shù)結(jié)束，關(guān)腹前，500 ml溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔并吸凈積液，注意保護(hù)好切口，防止切口種植，然后用43 ℃生理鹽水500 ml加雷替曲塞4 mg稀釋后倒入腹腔瘤床附件及手術(shù)創(chuàng)面處，夾閉引流管4 h后開放。B組：手術(shù)結(jié)束關(guān)腹前，500 ml溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔并吸凈積液。術(shù)后每天測體溫，術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，并觀察消化道反應(yīng)及腹部體征等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)

2組患者均有并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生，常見為惡心、嘔吐、腹痛腹脹、腸梗阻、切口感染等反應(yīng)，絕大多數(shù)患者在對癥處理后2～4 d癥狀消失，2組比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

A組患者中有1例術(shù)后第4天高熱，腹膜炎癥狀，經(jīng)抗炎保守治療痊愈。B組患者中，有1例術(shù)后第5天發(fā)生麻痹性腸梗阻，經(jīng)禁食、胃腸減壓、抗炎、營養(yǎng)支持治療后痊愈。A、B 2組術(shù)后腸功能恢復(fù)時間分別為(71.2±10.5)h 和(67.9±12.6)h。2組患者中無吻合口瘺發(fā)生；3例患者發(fā)生切口感染，經(jīng)換藥、沖洗、引流對癥處理后均痊愈出院，無全身系統(tǒng)感染發(fā)生。見表1。

表1 2組患者術(shù)后并發(fā)癥/例

2.2 各系統(tǒng)毒性反應(yīng)比較結(jié)果

A、B 2組同組內(nèi)患者術(shù)后白細(xì)胞計數(shù)較術(shù)前均明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中A組有1例患者白細(xì)胞計數(shù)低至1.8×109/l，經(jīng)停用抗生素、升白細(xì)胞藥物對癥治療后，術(shù)后第8天白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常。但A、B 2組患者之間術(shù)前、術(shù)后WBC、PLT、ALT、AST、BUN、Cr的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后各系統(tǒng)毒性反應(yīng)

注：*為手術(shù)前后比較，P<0.05。

3 討論

我國是胃癌高發(fā)國家，每年的發(fā)病率及死亡率均占世界的50%左右，同屬東亞的日本、韓國，胃癌發(fā)病率雖然也居高不下，但是早癌檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我國。通過查閱我院就診胃癌患者資料，進(jìn)展期胃癌約占80%以上，手術(shù)前影像學(xué)檢查腫瘤已侵及漿膜層。目前，進(jìn)展期胃癌行規(guī)范的D2根治術(shù)是唯一可能得到根治的方法，但是許多患者雖然行了D2根治性手術(shù)，由于腫瘤侵犯了漿膜層，或者胃周淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，手術(shù)操作過程中部分癌細(xì)胞種植于腹腔導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Sugarbaker等[4]認(rèn)為對于進(jìn)展期胃癌患者，手術(shù)之前腫瘤細(xì)胞已侵犯到遠(yuǎn)處臟器組織及播散進(jìn)入血液，即使進(jìn)行規(guī)范的D2根治性手術(shù)，實際上并不能真正清除所有的癌細(xì)胞，腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性率高達(dá)20%～80%[5]。由于麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷后患者免疫力下降加上術(shù)區(qū)臟器漿膜及腹膜缺損，腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞快速增殖，成為新的癌灶，導(dǎo)致患者腹膜種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，成為胃癌患者的主要死因之一[6]。因此，如何清除腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞、防止腫瘤細(xì)胞的醫(yī)源性播散，減少腹膜種植轉(zhuǎn)移是提高患者生存率的關(guān)鍵[7]。

近年來國內(nèi)外學(xué)者研究證實術(shù)中腹腔灌注化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)對清除腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞、防止腫瘤細(xì)胞的醫(yī)源性播散具有良好的效果，其優(yōu)點包括：①化療藥物直接作用于腹腔臟器、腹膜表層及腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞，能在局部產(chǎn)生200～400倍于靜脈給藥的化學(xué)藥物濃度[8]；腫瘤藥代動力學(xué)研究表明血藥濃度與對癌細(xì)胞的殺傷力呈正相關(guān)，藥物在靶區(qū)或靶器官的濃度每增加一倍，殺傷癌細(xì)胞的數(shù)量可增加數(shù)倍；②腹腔灌注化療藥物經(jīng)門靜脈入肝，可有效抑制癌細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移[9]；③血漿-腹膜屏障能夠調(diào)節(jié)化療藥物在血漿及腹腔中的分布比例，減緩化療藥物的清除，從而達(dá)到減輕化療毒性的作用[10]。在以往的臨床工作中一般是使用5-Fu行腹腔灌注化療，但由于5-Fu半衰期短，僅為5～10 min，且必須經(jīng)過肝臟的活化才能發(fā)揮抗癌作用，而IPC是通過化療藥物與腹腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞直接接觸發(fā)揮抗癌作用，化療藥物此時并沒有經(jīng)過肝臟的代謝，因此，從理論上來說5-FU并不適用于IPC。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，半衰期長達(dá)198 h，毒副反應(yīng)較低，無需經(jīng)過肝臟活化、代謝就具有抗癌活性，使用15 min后就能發(fā)揮其抗癌作用，較5-Fu更加適用于腹腔灌注化療。

因此，本研究就進(jìn)展期胃癌患者術(shù)中使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療的安全性進(jìn)行探討。 該隨機(jī)對照研究中A、B 2組患者在一般情況方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可比性好。雷替曲塞為化療藥物，腹腔灌注使用后患者可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)如惡心嘔吐、腹痛腹脹、腸梗阻、吻合口瘺、切口感染及全身系統(tǒng)毒性反應(yīng)如白細(xì)胞、血小板、肝腎功能等是我們關(guān)注的重點。從A、B 2組患者的比較結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，2組患者術(shù)后白細(xì)胞較術(shù)前均有明顯升高，考慮與術(shù)后腹腔內(nèi)炎癥及術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)。2組患者在術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)、腸功能恢復(fù)時間上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療安全、有效，對患者術(shù)后恢復(fù)影響較小，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒副作用，且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，在臨床具有廣闊的應(yīng)用前景。