抗氧化維生素與乳腺癌關(guān)系的Meta分析

史哲溪 舒曉亮 雷 濤 趙燕芳 韓佳雯

抗氧化維生素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，補(bǔ)充維生素類抗氧化劑可降低癌癥的發(fā)生率?？寡趸瘎┩ㄟ^誘導(dǎo)體內(nèi)抗氧化酶的活性，抑制腫瘤基因活化、減少腫瘤基因復(fù)制等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。維生素A(VA)、維生素E(VE)、維生素C(VC)和β-胡蘿卜素具有抗氧化功能。有研究表明，攝入富含維生素A，維生素C，維生素E的食物可降低胃癌的發(fā)生。提高血清維生素A、維生素E濃度對(duì)結(jié)直腸腺癌的防治有效。但也有研究表明，抗氧化劑對(duì)腫瘤無明顯預(yù)防效果。本研究通過比較乳腺癌病人與健康人的血清維生素A、β-胡蘿卜素、維生素E和維生素C的含量，采用Meta分析探究抗氧化維生素與乳腺癌的關(guān)系，為乳腺癌的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“乳腺癌”、“血清”“維生素A”、“視黃醇”、“維生素E”、“生育酚”、“維生素C”、“抗壞血酸”、“β-胡蘿卜素”為關(guān)鍵詞，在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、萬方數(shù)據(jù)庫等檢索獲得已公開發(fā)表的文章。并通過Pub Med數(shù)據(jù)庫檢索“breast cancer”、“serum”“vitamin A”、“retinol”、“vitamin E”、“tocopherol”、“vitamin C”、“ascorbic acid”“β-Carotene”。通過這兩種方法收集國內(nèi)外近20年來(1989年1月至2017年12月)公開發(fā)表的有關(guān)維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素與乳腺癌關(guān)系的研究。

1.2 文獻(xiàn)資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),設(shè)立平行對(duì)照；②研究對(duì)象：試驗(yàn)組為乳腺癌患者，對(duì)照組為健康人；③結(jié)局指標(biāo)：血清維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的含量；④研究開展情況或發(fā)表時(shí)間；⑤樣本含量有明確的規(guī)定鑒定。剔除標(biāo)準(zhǔn)： ①非臨床研究：基礎(chǔ)研究、動(dòng)物研究和綜述等；②非乳腺癌：如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等；③結(jié)局指標(biāo)未包括本研究設(shè)定的任何一項(xiàng)；④數(shù)據(jù)不全，不能提供OR值及95%CI的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的評(píng)價(jià)原則，依據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。累積計(jì)分共5分，0分為非隨機(jī)對(duì)照研究，予以剔除；1～2分為低質(zhì)量研究，納入；3～5分為高質(zhì)量研究，納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)各研究作者報(bào)告的數(shù)據(jù)采取意向治療分析( ITT) 處理，分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量表示，連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD) 表示，均計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。合并數(shù)據(jù)前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≤0.10 或 I2>50%被認(rèn)為有顯著的異質(zhì)性，若I2>75%被認(rèn)為異質(zhì)性過高，各研究不能直接合并，需要進(jìn)行敏感性分析。研究間無異質(zhì)性(P<0.1)，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)合并數(shù)據(jù);若研究間存在異質(zhì)性(P>0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)合并了解總效應(yīng)，并進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步分析。采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。在無偏倚的情況下，呈現(xiàn)對(duì)稱的倒漏斗狀。

2 結(jié)果

2.1 檢索與篩檢

初步檢索獲取486篇文獻(xiàn)，剔除非臨床對(duì)照研究與本研究無關(guān)的研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，保留54篇。進(jìn)行文獻(xiàn)全文閱讀，按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，有5篇研究文獻(xiàn)[1-5](n=667) 予以納入，見圖1，其中4篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)，病例總數(shù)為344例，對(duì)照組323例，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩檢流程圖

納入文獻(xiàn)樣本量/例(乳腺癌/健康人)平均年齡/歲(乳腺癌/健康人)結(jié)局指標(biāo)Tapan K.Basu[1]59(30/29)55.2/53.7VA/VE/β-胡蘿卜素Yoshinori Ito[2]267(206/61)49.2/50.7VE/β-胡蘿卜素Naima Badid[3]88(38/50)41/40VAM.Torun[4]215(59/156)VC/β-胡蘿卜素俸家富[5]38(11/27)53/55VE/VC

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入研究質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

2.3 維生素A

有2項(xiàng)研究共147例最終被納入我們的meta,結(jié)果顯示乳腺癌患者血清中的維生素A含量低于健康人[SMD=-0.99；95%CI(-1.33,-0.64)；P<0.001；I2=0%]，且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 乳腺癌患者與健康人血清中維生素A含量的差異

2.4 維生素E

篩選出的6項(xiàng)研究間存在高度的異質(zhì)性[P<0.001；I2=98%]不能直接合并，需要做敏感性分析。結(jié)果見圖3。去除異質(zhì)性高的Geoffrey等[6]的3項(xiàng)研究，結(jié)果顯示乳腺癌患者血清中的維生素E含量低于健康人[SMD=-0.79；95%CI(-1.38,-0.20)；P=0.009；I2=75%]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.5 維生素C

結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清中的維生素C含量低于健康人[SMD=-0.86；95%CI(-1.24,-0.49)；P<0.001；I2=0%]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖3 敏感性分析

2.6 β-胡蘿卜素

納入3項(xiàng)研究共542例的結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清中的β-胡蘿卜素含量低于健康人[SMD=-0.64；95%CI(-0.84,-0.45)；P<0.001；I2=34%]，且差異有顯著性，見圖6。

2.7 總抗氧化維生素

將所有研究匯總得到血清抗氧化維生素與乳腺癌的關(guān)系，結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清中的抗氧化維生素含量低于健康人[SMD=-0.77；95%CI(-0.96,-0.58)；P<0.001；I2=45%]，且差異有顯著性，見圖7。

3 討論

氧化應(yīng)激與惡性腫瘤的患病率密切相關(guān)，引起氧化應(yīng)激重要的物質(zhì)是反應(yīng)性氧類(ROS)。ROS是超氧陰離子、羥自由基、一氧化氮自由基、過氧亞硝酸鹽、過氧化氫和其他過氧化物的總稱。在生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)多種抗氧化酶不斷清除細(xì)胞內(nèi)所產(chǎn)生的ROS和自由基，以保持氧化還原系統(tǒng)的穩(wěn)定性。穩(wěn)定的氧化還原系統(tǒng)在人體整個(gè)生理過程中發(fā)揮著重要作用[7]。ROS積聚過多將會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，通過改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，引發(fā)細(xì)胞功能失調(diào)，誘發(fā)腫瘤產(chǎn)生。

圖4 乳腺癌患者與健康人血清中維生素E含量的差異

圖5 乳腺癌患者與健康人血清中維生素C含量的差異

圖6 乳腺癌患者與健康人血清中β-胡蘿卜素含量的差異

食物廣泛存在具有天然抗氧化功能的維生素，可快速清除體內(nèi)的ROS，減少細(xì)胞外ROS，抑制ROS引起的氧化損傷。文獻(xiàn)報(bào)道，抗氧化維生素與癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8]。本研究通過Meta分析得出，乳腺癌病人血清維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的含量均低于健康人，且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明抗氧化維生素A、維生素E、維生素C和β-胡蘿卜素的降低可能增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床上可以通過補(bǔ)充上述抗氧化維生素降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

但也有研究認(rèn)為，血清維生素A濃度不能真實(shí)反映組織中維生素A水平。每天大劑量服用維生素A(50000～200000 U)引起血清維生素A醛酯增加，而組織中維生素A含量并無變化[5]，提示維生素A可能貯存于深組織中。Gerber等[9]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清維生素E濃度增高，但Kumar等[10]報(bào)道，乳腺腫瘤病人血清維生素E水平下降。維生素C作為腫瘤治療中的輔助藥物，可對(duì)紫杉醇的化療作用起到增敏效果[11]，然而低濃度的維生素C(25～50 μg/ml)不但不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還會(huì)促進(jìn)干細(xì)胞增值，大劑量的維生素C(10 g/d)在腫瘤治療方面被認(rèn)為有效。這些爭(zhēng)論性研究結(jié)果提示，抗氧化維生素與乳腺癌的關(guān)系可能存在個(gè)體差異并且與抗氧化維生素的濃度密切相關(guān)，具體尚待進(jìn)一步研究。

我們的Meta分析也存在一定局限性，第一，本研究納入的5項(xiàng)研究中，4項(xiàng)國外研究?jī)H有一項(xiàng)國內(nèi)研究，并且陰性結(jié)果不容易被發(fā)表，本研究可能存在發(fā)表偏倚。第二，研究都提到實(shí)驗(yàn)的隨機(jī)性對(duì)照，但較少使用盲法，這可能影響納入研究質(zhì)量評(píng)分。第三，近年來抗氧化維生素與乳腺癌關(guān)系的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少，樣本量偏小，研究結(jié)果可能有偏倚。

圖7 乳腺癌患者與健康人血清抗氧化維生素含量的差異