59例藥源性胰腺炎文獻(xiàn)分析

張?jiān)S，黨和勤，劉燕琳，陳文文

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000)

胰腺炎是臨床常見急腹癥之一，病因多為膽石癥、高脂血癥及飲酒等。近年來藥源性胰腺炎(drug-induced pancreatitis，DIP) 越來越被關(guān)注，DIP指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物，或機(jī)體特異質(zhì)反應(yīng)引起超敏反應(yīng)而導(dǎo)致的胰腺損傷。有多中心的觀察研究結(jié)果提示急性胰腺炎住院患者中約12.5%疑是藥物引起的，5.4%確診為DIP[1]。DIP臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果缺乏特異性，且醫(yī)師對(duì)藥源性疾病警惕性不足，因此部分DIP可能被忽略。本文匯總分析1981～2018年文獻(xiàn)報(bào)道的DIP個(gè)案，總結(jié)其發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，篩選容易引起DIP的藥物，提醒臨床應(yīng)用這些藥物時(shí)需多加警惕。

1 資料與方法

采用文獻(xiàn)檢索中的倒查法和追溯法，以“TI=致+導(dǎo)致+所致+引起+引發(fā)+誘發(fā)+產(chǎn)生 AND TI=胰腺炎 AND TI=1例”為檢索式，檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，收集1981年1月至2018年6月發(fā)表的有關(guān)DIP的個(gè)案報(bào)道198篇。對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終得到文獻(xiàn)56篇，病例59例，涉及醫(yī)藥期刊44種，篩選流程見圖1。對(duì)患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、引起胰腺炎的藥物種類、胰腺炎出現(xiàn)的時(shí)間、轉(zhuǎn)歸時(shí)間、處理措施、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等進(jìn)行分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

DIP屬于藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的一部分。根據(jù)ADR評(píng)價(jià)相關(guān)性原則[2]，檢索病例中10例為再次或多次用藥后均誘發(fā)胰腺炎，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”。41例胰腺炎的發(fā)生時(shí)間與用藥有相關(guān)性或有相關(guān)文獻(xiàn)支持，停藥及對(duì)癥治療后患者癥狀減輕，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。5例未注明甘油三酯或未排除膽源性胰腺炎，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。另外3例患者用藥劑量超過正常用量，雖不符合ADR標(biāo)準(zhǔn)，但確實(shí)發(fā)生DIP，將其納入亦可提示臨床應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)警惕。

2.1 性別、年齡與基礎(chǔ)疾病分布 59例病例中女性患者36例(61.02%)，男性23例(38.98%)。年齡最小的為2歲6個(gè)月，最大的為79歲，具體年齡分布見表1。

表1 發(fā)生藥源性胰腺炎患者性別與年齡分布

59例患者中2例屬于服藥自毒，其余57例均因患病而用藥，涉及原患疾病11種，排在前3位的分別是血液系統(tǒng)疾病(急性淋巴細(xì)胞白血病14例，骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤各1例)、消化系統(tǒng)疾病(潰瘍性結(jié)腸炎3例，腸結(jié)核、自身免疫性肝病、腹腔感染、寄生蟲病及胃潰瘍各1例)和呼吸系統(tǒng)疾病(肺部感染6例，腫瘤1例)，具體情況見表2。

2.2 用藥品種及給藥途徑分布 檢索結(jié)果共涉及10類藥物37個(gè)品種，構(gòu)成比較多的為抗腫瘤藥物、抗感染藥物及激素相關(guān)性藥物，具體情況見表3。

表3 引起胰腺炎的藥物種類分類

2.3 發(fā)生DIP的時(shí)間分布 DIP發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后2 h，共2例患者均為大劑量用藥，1例服用茶苯海明(50 mg×140片)，1例服用羅紅霉素20片。時(shí)間最長(zhǎng)的為1年(患者服用降壓0號(hào)10年，期間3次胰腺炎發(fā)作，停用該藥后隨觀6年未再發(fā)作)。多數(shù)DIP發(fā)生于給藥后1～7 d，具體情況見表4。

表4 藥源性胰腺炎發(fā)生時(shí)間分布

2.4 處理措施及轉(zhuǎn)歸 59例患者中最終 54例痊愈，占比91.53%，具體治療措施見表5。死亡病例4例，分別為1例服用大劑量鹽酸異丙嗪(140×12.5 mg)自殺患者，2例應(yīng)用左旋門冬酰胺酶患者，1例應(yīng)用柳氮磺腸溶片患者及1例長(zhǎng)期應(yīng)用呋塞米口服后改靜滴的患者。還有1例未注明轉(zhuǎn)歸結(jié)果。治愈的54例患者轉(zhuǎn)歸時(shí)間最快的為3 d，最慢的則需要3個(gè)月。大多于7 d內(nèi)轉(zhuǎn)歸，具體情況見表6。

表5 藥源性胰腺炎處理措施

表6 藥源性胰腺炎轉(zhuǎn)歸時(shí)間分布

3 討論

3.1 性別、年齡及基礎(chǔ)疾病與DIP的關(guān)系 國(guó)外報(bào)道DIP的高危人群為兒童、老年人、女性、進(jìn)展期 HIV感染、炎癥性腸病、化療、復(fù)合用藥及接受雌激素或激素替代治療的患者[5]。與本文檢索結(jié)果一致。其中未成年患者構(gòu)成比最高，大多是急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用左旋門冬酰胺酶(L-asparaginasea，L-Asp)所致，分析原因是該疾病在青少年及兒童中發(fā)病率較高，占15歲以下兒童白血病的76%及所有兒童惡性腫瘤的35%[3]，而L-Asp可應(yīng)用于該疾病的多個(gè)周期[4]，因此高發(fā)病率及藥物的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致該藥引起的DIP常發(fā)生于未成年患者。

3.2 與藥物品種的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制 從結(jié)果可見發(fā)生DIP最多的藥物為L(zhǎng)-Asp，專家共識(shí)指出該藥DIP的發(fā)生率為0.4%～2%，與其他化療藥聯(lián)合時(shí)可達(dá)10%[3]。原因可能是該藥會(huì)導(dǎo)致血清中氨基酸不平衡從而誘發(fā)胰腺損傷[6]，而胰腺蛋白質(zhì)合成代謝旺盛，更容易遭到破壞[7]。替加環(huán)素引起的DIP國(guó)外2010年即有報(bào)道[8]，本次檢索的3例國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)均為2017年之后且均為臨床藥師報(bào)道，可見臨床藥師隊(duì)伍的興起對(duì)用藥安全起到很大作用。替加環(huán)素說明書提示該藥有誘發(fā)胰腺炎的可能，機(jī)制可能是[9-10]：①代謝產(chǎn)物中毒性物質(zhì)損傷腺泡細(xì)胞；②三酰甘油釋放受阻；③膽汁中藥物蓄積。利福平導(dǎo)致DIP的機(jī)制可能為該藥經(jīng)膽汁排泄，形成結(jié)晶阻塞膽管而導(dǎo)致胰腺炎[11]。紅霉素導(dǎo)致DIP的報(bào)道大多于2011年之前，可能與近幾年應(yīng)用減少有關(guān)，機(jī)制可能是該藥引起胃腸道收縮和膽囊排空時(shí)引起膽管痙攣而導(dǎo)致胰腺炎。孕激素和雌激素可導(dǎo)致三酰甘油升高，而三酰甘油高于11.3 mmol·L-1時(shí)臨床易發(fā)生胰腺炎[12]，檢索病例中三酰甘油最低的為18.04 mmol·L-1，最高的可達(dá)57.6 mmol·L-1，幾例患者停用激素待血脂降至正常后均未再發(fā)生胰腺炎。糖皮質(zhì)激素引起DIP的機(jī)制可能是該類藥物引起脂肪微粒凝集導(dǎo)致胰腺栓塞，或大量脂肪酸損害腺泡和局部毛細(xì)血管而引發(fā)胰腺炎[13]。3例應(yīng)用阿司匹林的患者用藥原因均為解熱鎮(zhèn)痛，用藥劑量較大，目前臨床應(yīng)用阿司匹林多為小劑量抗血小板，未見小劑量應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)DIP的報(bào)道。5-氨基水楊酸類藥物在國(guó)外報(bào)道較多，亦有報(bào)道認(rèn)為該藥與胰腺炎發(fā)病沒有直接聯(lián)系，但應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎[14]。

3.3 與用藥時(shí)間的關(guān)系 檢索病例中有2例發(fā)生在用藥2 h之內(nèi)，1例為茶苯海明(50 mg×140 片)；1例為紅霉素20片頓服，均為大劑量用藥導(dǎo)致。有報(bào)道認(rèn)為用藥后1 h即可發(fā)生胰腺炎的可能與用藥劑量過大、滴速過快有關(guān)[15]，本文檢索情況與報(bào)道結(jié)論一致。另外3例應(yīng)用大劑量阿司匹林引起的DIP也是發(fā)生在給藥后2 d之內(nèi)。還有2例雖為長(zhǎng)期用藥，但是改變劑量或劑型后發(fā)生DIP：1例服用潑尼松3年，加量3 d后發(fā)生DIP；1例服用呋塞米3年，改靜滴后發(fā)生DIP。59例病例中52.54%的DIP發(fā)生在給藥1周以內(nèi)，提示臨床使用這些藥物1周內(nèi)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尤其是遇到誤服大劑量藥物的患者、使用大劑量阿司匹林以及使用上述藥物改變劑型或增加給量劑量時(shí)更需提高警惕。而對(duì)于DIP發(fā)生率較高的L-Asp，本文檢索到的病例中發(fā)生時(shí)間最短的為1 d，最長(zhǎng)的為21 d，提示應(yīng)用該藥1個(gè)月之內(nèi)均應(yīng)慎重觀察。

3.4 治療措施及轉(zhuǎn)歸 檢索病例大多經(jīng)藥物治療后痊愈，雖然國(guó)外指南不推薦藥物治療，多以液體復(fù)蘇、對(duì)癥支持及外科引流為主[16]，但我國(guó)目前治療胰腺炎仍以藥物為主[12]。從轉(zhuǎn)歸時(shí)間可見42.59%的患者1周內(nèi)可恢復(fù)，幾例死亡病例均為其它基礎(chǔ)疾病較重或多臟器器官衰竭導(dǎo)致，可見DIP一般預(yù)后較好。

綜上所述，DIP的發(fā)生并不少見且相對(duì)集中，檢索的59例均為個(gè)案分析，大多可排除基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的胰腺炎，藥物與DIP相關(guān)性較高。DIP大多預(yù)后良好，但也會(huì)造成患者的痛苦及醫(yī)療資源的浪費(fèi)，目前無推薦預(yù)防的方法，早期監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)尤其重要。本文檢索的結(jié)果提示醫(yī)師及藥師在應(yīng)用L-Asp、替加環(huán)素、利福平、孕激素和雌激素及5-氨基水楊酸類藥物時(shí)需密切監(jiān)護(hù)，尤其是給藥后1周內(nèi)，應(yīng)用L-Asp監(jiān)護(hù)時(shí)間建議延長(zhǎng)至1個(gè)月。一旦發(fā)現(xiàn)腹痛及腹部不適需立即進(jìn)行相關(guān)檢查，切勿當(dāng)做一般胃腸道反應(yīng)，及時(shí)停藥及采取相關(guān)治療措施可獲得較好的預(yù)后。