兒童重癥肺炎支原體肺炎的高危因素分析

荊小袁 陸 敏

急性下呼吸道感染是兒科的常見疾病，其中肺炎支原體肺炎（MPP）是最常見的兒童非典型肺炎，在住院的社區(qū)獲得性肺炎患兒中占1/3左右［1-2］。大多數(shù) MPP患兒的臨床表現(xiàn)較輕，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的治療效果較好，但近年來重癥MPP（SMPP）患兒的數(shù)量不斷增加，臨床表現(xiàn)為大量胸腔積液、急性呼吸窘迫綜合征、肺部纖維化、阻塞性細(xì)支氣管炎，以及肝、腦、腎、心血管等其他系統(tǒng)的嚴(yán)重表現(xiàn)，甚至危及患兒的生命［3-6］。本研究通過對(duì)MMP患兒臨床資料的分析，探討SMPP的高危因素，為SMPP的早期診斷和激素的早期應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年10月—2015年10月于上海市兒童醫(yī)院呼吸科住院的急性期MPP患兒321例。診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］：?jiǎn)未畏窝字гw（MP）抗體滴度≥1∶160或2次血清MP抗體滴度的改變＞4倍。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①有呼吸、消化、血液、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾??；②有結(jié)核、哮喘、自身免疫性疾病、腫瘤或免疫缺陷；③有過敏史、近期使用過激素或免疫抑制劑；④臨床資料不完善。

1.2 SMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6，8-9］符合①和②～④中的至少1項(xiàng)：①M(fèi)P咽拭子PCR檢測(cè)陽性，急性期血清抗體滴度≥1∶160，或雙份血清抗體滴度升高4倍或下降為原來的1/4；②符合小兒全身炎性反應(yīng)綜合征或膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③需要?jiǎng)?chuàng)傷性機(jī)械通氣支持；④影像學(xué)檢查提示雙側(cè)多肺葉受累或合并中等至大量的胸腔積液和入院48 h內(nèi)病變迅速擴(kuò)大。

1.3 其他相關(guān)判斷標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定 ①高M(jìn)P抗體滴度：MP抗體滴度≥1∶1 280。②高DNA拷貝：MP-DNA拷貝數(shù)≥106。③多種病原抗體陽性：在排除明確感染（病原體DNA/RNA檢測(cè)或細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，且臨床無明確合并感染的依據(jù)，無需抗病毒等特異性治療）的前提下，有2種及以上的病原（主要包括巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）抗體陽性定義為多種病原抗體陽性，反之為陰性。④混合感染：將血液、痰液或咽拭子病原DNA/RNA檢測(cè)陽性或病原培養(yǎng)陽性的病例定義為存在明確的混合感染（不包括確診為多種病原抗體陽性的患兒）。⑤明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥：將累及多個(gè)肺外系統(tǒng)或有嚴(yán)重的并發(fā)癥（如心包炎、腦炎、腎炎、自身免疫性溶血和血栓形成等）定義為陽性，反之為陰性。

1.4 分組 收集所有研究對(duì)象的臨床資料，按照上述標(biāo)準(zhǔn)分為重癥組（84例，26.17%）和非重癥組（237例，73.83%）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步作多因素logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒一般臨床資料與炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較 重癥組患兒的年齡顯著大于非重癥組，發(fā)熱時(shí)間顯著長(zhǎng)于非重癥組，CRP、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、乳酸脫氫酶（LDH）、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平均顯著高于非重癥組（P值均＜0.05）。兩組間的性別構(gòu)成、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及降鈣素原（PCT）、IL-1B和IL-12p70水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的一般臨床資料和炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較

2.2 MP抗體滴度、DNA拷貝數(shù)和多種病原抗體陽性與SMPP的關(guān)系 高 MP抗體滴度（χ2＝32.93，P＜0.01）、高 DNA 拷貝數(shù)（χ2＝11.42，P＝0.003）和多種病原抗體陽性（χ2＝23.601，P＜0.01）均與SMPP的發(fā)生相關(guān)。見表2。

表2 兩組患兒MP抗體滴度、DNA拷貝數(shù)和多種病原抗體陽性的情況［n（%）］

2.3 兩組患兒有無明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥與有無混合感染的情況比較 兩組間有無明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥的患者比例的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝65.735，P＜0.01），而是否伴有混合感染的患者比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.494，P＝0.482），見表3。

2.4 多因素logistic回歸分析 將單因素分析有意義的變量，如年齡、發(fā)熱時(shí)間、CRP、ESR、LDH、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、MP抗體滴度、DNA 拷貝數(shù)、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥進(jìn)行賦值，經(jīng)多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱時(shí)間、CRP、LDH、IL-8、高 MP抗體滴度、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥是兒童SMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）。見表4。

表3 兩組患兒有無明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥與有無混合感染的情況比較［n（%）］

表4 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

近年來，SMPP的發(fā)病率逐年升高，臨床發(fā)現(xiàn)SMPP患兒多伴有高熱不退、炎性反應(yīng)指標(biāo)明顯升高，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥［8-11］。本研究結(jié)果顯示，重癥組患兒較非重癥組的發(fā)熱時(shí)間更長(zhǎng)，這可能與SMPP患兒體內(nèi)存在強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，以及MP感染的持續(xù)存在使內(nèi)、外源性致熱原存在時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。與以往研究［11］結(jié)果相比，本研究中兩組患兒年齡的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)年齡與兒童SMPP有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，重癥組患兒的CRP和LDH水平均顯著高于非重癥組，與以往的研究［8，10-11］結(jié)果一致。由此證明，CRP和LDH水平可以作為早期預(yù)測(cè)SMPP的較為敏感的指標(biāo)，且其值越高，預(yù)測(cè)效果越好，是積極使用激素治療的重要依據(jù)。

MP感染宿主后，對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞可產(chǎn)生強(qiáng)烈的黏附作用，進(jìn)而引起一系列炎性細(xì)胞因子釋放增加，刺激機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫。免疫功能紊亂和相應(yīng)組織自身抗體產(chǎn)生所導(dǎo)致的多系統(tǒng)損傷，可能是MPP患兒病情嚴(yán)重或反復(fù)的重要原因。外界病原菌入侵后可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量的特異性抗體，研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，MP抗體陽性水平的高低與病情相關(guān)，病情越重，抗體水平越高；考慮這種現(xiàn)象可能與MP感染時(shí)機(jī)體的免疫功能亢進(jìn)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高M(jìn)P抗體滴度（≥1∶1 280）與SMPP的發(fā)生相關(guān)，但本研究的SMPP患兒入院前大多病程較長(zhǎng)，而行抗體檢測(cè)的時(shí)間相對(duì)較晚，這可能對(duì)MP抗體滴度的檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

臨床上，在SMPP患兒中除經(jīng)常發(fā)現(xiàn)MP抗體外，在排除明確感染的前提下，血清抗體檢查會(huì)出現(xiàn)多種病原（主要包括巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）的IgG、Ig M陽性，而這種現(xiàn)象在普通MPP患兒中相對(duì)少見。在MP感染的急性期，這些病原抗體呈陽性，但其血DNA檢查為陰性，且臨床上無相關(guān)病毒感染的特異性表現(xiàn)；此外，當(dāng)患兒肺炎恢復(fù)后，即使未經(jīng)抗病毒治療，該類抗體也會(huì)轉(zhuǎn)為陰性。本研究將有2種及以上的病原（主要包括巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、乙型流行性感冒病毒、Epstein-Barr病毒和B19病毒）抗體陽性定義為多種病原抗體陽性，結(jié)果顯示，多種病原抗體陽性與SMPP的發(fā)生相關(guān)，且多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，多種病原抗體陽性是兒童SMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因，可能與MP感染所引起的強(qiáng)烈免疫應(yīng)答和免疫紊亂有關(guān)。

細(xì)胞免疫的紊亂表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子分泌過量，從而對(duì)機(jī)體造成損害。本研究結(jié)果顯示，重癥組患兒的IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平均顯著高于非重癥組，與既往研究［14-15］結(jié)果相符；而兩組間的IL-1B和IL-12p70水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種細(xì)胞因子表達(dá)不一致證實(shí)了細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和可調(diào)性，其機(jī)制有待進(jìn)一步的研究探索。

MP表面存在一些與人體細(xì)胞某些成分相似的抗原，因此，機(jī)體針對(duì)MP所產(chǎn)生的特異性抗體可能與人體自身細(xì)胞表面的抗原結(jié)合、反應(yīng)、沉積，從而引起組織器官的損傷；同時(shí)，MP刺激機(jī)體產(chǎn)生的多種SMPP炎性細(xì)胞因子亦有可能對(duì)自身器官產(chǎn)生損害。這一系列強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)最終導(dǎo)致肺部和肺外器官的損傷［6，9，16-17］。MP 感 染 主要與刺激機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答有關(guān)，而一般細(xì)菌或病毒感染則對(duì)機(jī)體的免疫功能有一定的抑制作用。本研究結(jié)果顯示，兩組間有無明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥的患兒比例的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而是否伴有混合感染的患兒比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以上結(jié)論一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱時(shí)間、CRP、LDH、IL-8、高M(jìn)P抗體滴度、多種病原抗體陽性、明顯的肺外表現(xiàn)和并發(fā)癥是兒童SMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于SMPP的早期識(shí)別有重要的臨床意義。在臨床工作中，對(duì)具有這些危險(xiǎn)因素的患兒應(yīng)密切關(guān)注，及時(shí)應(yīng)用激素治療，以阻斷SMPP的病程，防止病情的進(jìn)一步惡化。