白細(xì)胞介素-37及其抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

[摘要]白細(xì)胞介素-37（IL-37）是白細(xì)胞介素-1家族（IL-1F）的成員，能抑制巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎癥因子，對(duì)多種類(lèi)型細(xì)胞的免疫反應(yīng)具有抑制作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)及免疫功能低下密切相關(guān)，近年來(lái)有研究顯示IL-37在纖維肉瘤、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、乳癌及非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用，但其具體機(jī)制尚未完全明確。本文對(duì)IL-37及其抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]白細(xì)胞介素-37;抗炎因子;免疫抑制;腫瘤

[中圖分類(lèi)號(hào)]R730.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2019）05-0628-03

doi：10.11712/jms201905031

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

2000年，KUMAR等[1]利用計(jì)算機(jī)序列分析發(fā)現(xiàn)了一種與白細(xì)胞介素-1家族（IL-1F）成員具有共同結(jié)構(gòu)域的前體肽。2001年，DUNN等[2]將其命名為IL-1F的第7個(gè)細(xì)胞因子（IL-1F7）。由于IL-1F7可抑制人體內(nèi)多種促炎性因子的表達(dá)，具有免疫抑制作用，后將其改名為白細(xì)胞介素-37（IL-37）[3]。目前IL-37的生物學(xué)功能仍不十分清楚，隨著對(duì)其研究的逐漸深入，其抗腫瘤活性得到了人們的關(guān)注[4-7]。本文對(duì)IL-37的分類(lèi)和分布、基本功能及其在腫瘤中抑癌作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-37的分類(lèi)和分布

1.1 IL-37的分類(lèi)

IL-37基因位于人2號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的IL-1F基因簇中（2q13）[2]，分子量為17 000～24 000，編碼全長(zhǎng)3 kb的基因產(chǎn)物。根據(jù)表達(dá)的外顯子不同，分為5種類(lèi)型的剪切變異體，即IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e[8]。其中IL-37b是最大的亞型，由編碼IL-37的6個(gè)外顯子中的5個(gè)（1、2、4、5、6）編碼而成，其中外顯子1編碼半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）的切割位點(diǎn)，外顯子2編碼IL-37的成熟位點(diǎn)，同時(shí)具有這兩種位點(diǎn)可以使IL-37從前體肽變?yōu)槌墒祀腫3，9]，外顯子4～6編碼12個(gè)β鏈，形成三葉草二級(jí)結(jié)構(gòu)。IL-37a由外顯子3、4、5、6編碼，不含外顯子1和2，但外顯子3編碼彈性蛋白酶的切割位點(diǎn)，也能使IL-37從前體肽變?yōu)槌墒祗w[9]。IL-37c、IL-37d分別缺乏外顯子4、2，IL-37e缺乏外顯子2和4。

IL-37與IL-1F其他成員不同，它是以無(wú)活性的前體肽形式存在，各亞型在表達(dá)過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)caspase-1或彈性蛋白酶的切割作用變?yōu)橛谢钚缘某墒祗w，且各亞型間相互調(diào)節(jié)，形成相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[8]。

1.2 IL-37的分布

IL-37在人類(lèi)的胸腺、結(jié)腸、淋巴結(jié)、肺、睪丸、骨髓等多種組織和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中均可表達(dá)[10-11]。IL-37不同亞型的表達(dá)具有組織特異性，IL-37a、IL-37b、IL-37c主要表達(dá)于胸腺、淋巴結(jié)、睪丸、骨髓、皮膚、B細(xì)胞及NK細(xì)胞等，IL-37d和IL-37e僅在骨髓和睪丸中表達(dá)，大腦、腎臟和心臟分別表達(dá)IL-37a、IL-37b和IL-37c[2，9]。IL-37基因在小鼠中異位或缺失，是目前唯一沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鼠同系物的IL-1F成員。

2 IL-37的基本功能

2.1 IL-37的抗炎作用

IL-37可能通過(guò)與TIR8/SIGIRR（IL-1R8）、TIGIRR-1（IL-1R9）、TIGIRR-2（IL-1R10）3種IL-1家族受體（IL-1R）結(jié)合后激活抑炎通路，從而發(fā)揮抗炎作用[10，12]。IL-37還可以與IL-18受體α（IL-18Rα）或IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）結(jié)合形成三元絡(luò)合物。IL-37與IL-18α結(jié)合親和力僅為IL-18的1/50，結(jié)合后不影響IL-18的活性，也不能觸發(fā)炎性反應(yīng)[13]。而IL-37與IL-18BP結(jié)合形成復(fù)合物，能夠增強(qiáng)IL-18BP對(duì)IL-18的抑制效應(yīng)，減少干擾素-γ（IFN-γ）的生成[9]。同時(shí)，IL-37在caspase-1的輔助下進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與磷酸化的Smad3結(jié)合形成IL-37b-Smad3功能復(fù)合物，通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物1～4（STAT 1～4）、轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1（AP-1）和促絲裂原活化蛋白激酶（MAPKp38）的磷酸化，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄，最終抑制Toll樣受體（TLR）誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[14]。

2.2 IL-37的免疫抑制作用

DC是機(jī)體重要的抗原提呈細(xì)胞，IL-37通過(guò)抑制DC的活化，延緩抗原提呈的過(guò)程，從而抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答[15]。與野生型小鼠相比，經(jīng)LPS刺激后的IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠DC表面的CD86和MHC Ⅱ表達(dá)顯著降低[3，8]。低濃度的DC抑制劑TGF-β可誘導(dǎo)內(nèi)源性IL-37的產(chǎn)生，而IL-37通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)器Smad3蛋白結(jié)合，與激活STAT3的轉(zhuǎn)錄因子共同作用，促進(jìn)TGF-β對(duì)DC的抑制功能，影響T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[16]。IL-37還可以調(diào)節(jié)DC啟動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)答的能力，在DC致敏期抑制DC激活幼稚T細(xì)胞和抗原特異性T細(xì)胞，促進(jìn)DC誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），使Treg細(xì)胞在DC致敏期顯著增多[17]。此外，有研究者報(bào)道IL-37能減輕Th1、Th2及Th17亞群免疫反應(yīng)[18]。

3 IL-37在腫瘤中的作用

3.1 IL-37與纖維肉瘤

GAO等[19]將腺病毒重組IL-37（AdIL-37）注射到小鼠體內(nèi)的MCA205纖維肉瘤中，發(fā)現(xiàn)單次注射AdIL-37后小鼠體內(nèi)纖維肉瘤的生長(zhǎng)明顯受到抑制，多次注射后纖維肉瘤的生長(zhǎng)受到完全抑制。之后分別在裸鼠和重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠體內(nèi)接種的MCA205纖維肉瘤中注射AdIL-37，腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有受到抑制，表明IL-37的抗腫瘤作用與T細(xì)胞、B細(xì)胞相關(guān)。此外，在敲除IL-12的小鼠體內(nèi)，IL-37不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但在敲除NKT細(xì)胞的小鼠體內(nèi)重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，IL-37表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)，提示IL-37的抗腫瘤作用與IL-12相關(guān)，并非通過(guò)NKT細(xì)胞發(fā)揮作用。

3.2 IL-37與結(jié)腸癌

YAN等[20]對(duì)186例結(jié)腸癌病人癌組織和癌旁組織中IL-37的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，并分析其與腫瘤臨床特征的關(guān)系。結(jié)果顯示，IL-37在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織明顯降低，且與腫瘤分期、淋巴轉(zhuǎn)移、分化程度、總生存時(shí)間（OS）及無(wú)病生存率（DFS）密切相關(guān)。在DLD1和HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞中加入IL-37后，細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移均受到抑制，β-catenin mRNA及蛋白水平均明顯降低，以上結(jié)果表明IL-37在結(jié)腸癌中可能通過(guò)抑制β-catenin的表達(dá)從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

3.3 IL-37與肝細(xì)胞癌

研究證實(shí)，IL-37在肝細(xì)胞癌腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[21]。ZHAO等[22]采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)163例HCC病人的臨床標(biāo)本中IL-37的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中IL-37的表達(dá)水平較癌旁組織明顯降低，且與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān);Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，肝癌組織中IL-37表達(dá)越低， OS和DFS越差，提示IL-37是HCC免疫治療的潛在候選細(xì)胞因子，可能成為HCC預(yù)后評(píng)估的有效生物指標(biāo)。該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中IL-37的表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)的CD57+ NK細(xì)胞密度呈正相關(guān)，過(guò)表達(dá)IL-37的HCC細(xì)胞可募集更多的NK細(xì)胞，從而顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。因而推測(cè)肝癌組織中的IL-37表達(dá)減少可能降低IL-37募集NK細(xì)胞到腫瘤組織的能力，從而導(dǎo)致抗腫瘤免疫微環(huán)境缺陷。此外，張國(guó)慶等[23]的研究結(jié)果顯示，IL-37能夠抑制SMMC-7721肝癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲，其作用機(jī)制可能是：IL-37通過(guò)下調(diào)JAK/STAT3信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白MMP-2、p-STAT3的表達(dá)，從而發(fā)揮其抑癌作用。

3.4 IL-37與宮頸癌

宮頸癌是一種炎癥相關(guān)性腫瘤[24]。IL-37可以抑制巨噬細(xì)胞和DC產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子，具有強(qiáng)大的抑制炎癥作用[25]。因此，IL-37在宮頸癌中可能發(fā)揮重要調(diào)控作用。WANG等[26]將攜帶有目的基因IL-37的過(guò)表達(dá)載體轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的宮頸癌HPV+Hela細(xì)胞和HPV-C33A細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩種宮頸癌細(xì)胞增殖和侵襲均明顯受到抑制，細(xì)胞凋亡增加。該研究還發(fā)現(xiàn)，STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與IL-37的抑癌作用，IL-37過(guò)表達(dá)降低STAT3的表達(dá)和磷酸化，同時(shí)促炎性因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)減少。STAT3 siRNA敲除可導(dǎo)致IL-37對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖和侵襲的抑制能力降低，該結(jié)果進(jìn)一步證明了IL-37可能通過(guò)抑制STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)抑制宮頸癌細(xì)胞增殖和遷移。

3.5 IL-37與乳癌

WANG等[26]構(gòu)建了4T1乳癌小鼠模型，將AdIL-37轉(zhuǎn)染4T1乳癌細(xì)胞后研究發(fā)現(xiàn)，4T1細(xì)胞的增殖并沒(méi)有直接受到IL-37的影響。而將表達(dá)IL-37的4T1細(xì)胞分別注射到免疫能力強(qiáng)的BALB/c小鼠、免疫缺陷的BALB/c裸鼠以及NOD-SCID小鼠后，僅免疫能力強(qiáng)的BALB/c小鼠中CD4+ T細(xì)胞激活和增生，腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。推測(cè)，IL-37可能通過(guò)某些途徑如激活CD4+ T細(xì)胞而并非直接作用于4T1細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.6 IL-37與腎癌

IL-37在腎癌中也發(fā)揮重要的抑癌作用。JIANG等[27]研究顯示，腎癌病人外周血IL-37表達(dá)水平較健康者明顯降低，且與腫瘤分期呈反比。在體外實(shí)驗(yàn)中，將人重組IL-37（rhIL-37）干預(yù)培養(yǎng)A498和Caki腎癌細(xì)胞，結(jié)果顯示，IL-37可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖和遷移，且兩種細(xì)胞IL-6、pSTAT3 Tyr705、HIF-1α、Bcl-2以及cyclin D1表達(dá)水平降低;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，IL-37能夠抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，且降低IL-6和HIF-1α基因的表達(dá)，其作用途徑可能是抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路[27]。

3.7 IL-37與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

GE等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC病人肺癌組織IL-37表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，且肺癌組織中IL-37表達(dá)水平低與TNM分期晚期、OS短及預(yù)后差相關(guān)。IL-37的過(guò)表達(dá)能夠抑制H1169肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低CD34和VEGF的表達(dá)水平。王森等[29]研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，轉(zhuǎn)染IL-37后的A549肺癌細(xì)胞增殖活性與對(duì)照組相比明顯下降，遷移侵襲明顯受到抑制，E-cad mRNA表達(dá)顯著升高。因此，IL-37可能通過(guò)抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮其抗腫瘤作用，是可能的潛在NSCLC治療靶點(diǎn)。

綜上所述，IL-37能夠抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，在免疫應(yīng)答中起著重要的調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)，IL-37在腫瘤中的抑癌作用被不斷發(fā)掘，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，但目前其抗腫瘤效應(yīng)作用機(jī)制尚未完全闡明，這些機(jī)制的深入研究將為腫瘤的治療提供新的潛在靶點(diǎn)。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）