分子表型對乳癌放療后預(yù)后影響的研究進展

[摘要]放療能降低腫瘤的復發(fā)風險、延長癌癥病人的生存時間和提高乳癌的保乳手術(shù)率。隨著精準放療技術(shù)的進步，人們認識到放療對不同分子分型乳癌的治療效果存在差異，表現(xiàn)為人表皮生長因子受體2（HER2）過表達型乳癌和三陰性乳癌比Luminal A型乳癌具有較高的疾病復發(fā)率和較短的生存期，這與它們之間不同的侵襲性、惡性程度和放射敏感性有關(guān)。在HER2過表達型乳癌中，核因子κB蛋白能觸發(fā)HER2與其啟動子結(jié)合，從而導致HER2過表達;此外，上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導和Fak介導通路的調(diào)節(jié)都是該型乳癌放射敏感性低的原因。相比而言，Luminal A型乳癌的放射敏感性較高，二甲雙胍通過增加活性氧和硫氧還蛋白系統(tǒng)的表達、尼妥珠單抗通過降低表皮生長因子受體的磷酸化水平，誘導細胞凋亡和產(chǎn)生γ-H2AX組蛋白變體，而進一步提高該型乳癌的放射敏感性。

[關(guān)鍵詞]放射療法，計算機輔助;乳腺腫瘤;輻射耐受性;綜述

[中圖分類號]R737.9

[文獻標志碼]A

[文章編號] 2096-5532（2019）05-0619-05

doi：10.11712/jms201905029

[開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

放療是乳癌治療的重要措施之一，廣泛應(yīng)用于保乳手術(shù)和全乳切除術(shù)的病人。然而大部分病人都不可避免會受放療毒性的困擾，包括疲勞、毛細血管擴張、血管肉瘤、皮膚紅斑以及皮膚表面損傷等[1-3]。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達狀態(tài)，可將乳癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型和三陰性乳癌（TNBC）[4]。有研究表明，部分分子亞型的乳癌具有放射拮抗性，它們很難從額外的放療劑量中獲益[5]，提示這些分子分型的乳癌可能存在放療的劑量效益梯度。不同亞型的乳癌需要制定個體化的放療方案，以便獲得最好的治療效果和最小的放療毒性。本文對不同分子分型乳癌放療預(yù)后和其放射敏感性研究進展進行綜述。

1 不同分子分型乳癌的放療預(yù)后

兩項隨機試驗（BCRR試驗[5]和DBCG-82b試驗[6]）結(jié)果顯示，放療聯(lián)合化療可將乳癌的局部區(qū)域復發(fā)（LRR）率和死亡率分別下降23%～33%和9%～29%。這些結(jié)果對放療在乳癌中的臨床應(yīng)用產(chǎn)生了深遠的指導意義。乳癌病人接受系統(tǒng)性治療后的疾病復發(fā)中位時間可能是2～4年，也可能推遲到5～8年[7-9]，原因是由于不同分子分型乳癌之間的腫瘤生物學特性存在差異。有研究表明，HER2過表達型乳癌和TNBC的腫瘤復發(fā)率是Luminal型乳癌的2～3倍，而且它們的腫瘤侵襲性相對更強，存活率相對較低[10-12]。TNBC病人在開始發(fā)病的2～3年內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（DM）的風險顯著高于其他分子亞型乳癌，所以其預(yù)后最差[13]。為了探討放療對不同分子亞型乳癌的治療效果是否相同，MAO等[14]從METABRIC和TCGA數(shù)據(jù)庫中分別收集了1 974例和971例乳癌病人的數(shù)據(jù)，來比較不同分子分型乳癌放療后的生存情況。對METABRIC數(shù)據(jù)庫中的病例分析發(fā)現(xiàn)，放療顯著延長了Luminal A型乳癌的總生存期（OS），但沒有延長Luminal B型乳癌、HER2過表達型乳癌以及TNBC病人的OS;對TCGA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，放療顯著延長了TNBC病人的OS，并且有延長Luminal A型乳癌OS的趨勢（P=0.053），但未改善Luminal B亞型和HER2過表達型乳癌的OS。最后他們將兩個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)整合在一起進行匯總分析，結(jié)果顯示放療顯著延長了Luminal A型乳癌和TNBC病人的OS。以上結(jié)果表明，放療對不同分子亞型乳癌的治療效果有顯著的差異性。

在接受保乳手術(shù)的病人中，HER2過表達型乳癌（未使用曲妥珠單抗）和TNBC的LRR率明顯高于Luminal 型乳癌[10，15]。2012年，一項納入15項臨床研究的Meta分析系統(tǒng)地評估了保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)后不同分子亞型乳癌的LRR 率[16]，結(jié)果表明，TNBC和HER2過表達型乳癌（未使用曲妥珠單抗）的LRR率是Luminal型乳癌的2倍以上。近年來，由于曲妥珠單抗的使用，HER2過表達型乳癌的LRR率已得到了明顯的降低[17]。

但是TNBC由于缺乏有效的靶向藥物，其LRR率依然較高，因此研發(fā)有效的TNBC靶向治療藥物十分必要。

傳統(tǒng)的全乳照射（CWBI）是大多數(shù)有保乳資格和保乳意愿的早期乳癌（ESBC）和導管原位癌（DCIS）病人廣泛采用的標準放療模式，它能顯著降低浸潤性乳癌和非浸潤性乳癌病人的局部復發(fā)風險[7，18-21]。目前，加速性部分乳房照射（APBI）由于具有相對較短的治療時程、良好的局部控制[22]和較低的放療毒性等優(yōu)點，逐步成為CWBI的替代方案[23]。美國近距離治療協(xié)會制定了APBI治療乳癌病人的選擇標準：①年齡≥45歲;②腫瘤直徑≤3 cm;③淋巴結(jié)陰性;④淋巴管間隙非侵襲性;⑤所有侵襲性分子表型和DCIS;⑥外科手術(shù)切緣陰性[24]。

近年來，比較不同分子亞型乳癌接受APBI治療的預(yù)后是一個熱門的研究課題。2016年，BEN等[25]對 278例接受APBI的ESBC病人進行5年隨訪，結(jié)果顯示，不同分子亞型乳癌之間的同側(cè)乳腺腫瘤復發(fā)（IBTR）、局部復發(fā)（LR）、DM、局部淋巴結(jié)復發(fā)、OS、無病生存期（DFS）以及病因特異性生存期（CSS）差異均無統(tǒng)計學意義，認為分子亞型不是影響ESBC接受APBI預(yù)后的關(guān)鍵因素。PASHTAN等[26]對98例接受三維共形外束APBI的ESBC病人的預(yù)后進行多因素分析，結(jié)果顯示TNBC是不利的5年IBTR的唯一影響因素。這兩項研究結(jié)果不一致原因可能是因為后者中大多數(shù)TNBC病人都在放療前接受了化療，從而推遲放療的開始時間所致。

有研究認為，50歲以上的乳癌病人接受APBI后，其中HER2過表達亞型的5年IBTR和5年區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)（RNR）風險都高于其他分子亞型乳癌病人，而Luminal A型乳癌的5年IBTR風險最低[27]。相似的結(jié)果在多導管APBI（mAPBI）[28]和單入導管APBI（sAPBI）[29]的臨床試驗中得到了進一步驗證。在mAPBI試驗中，HER2過表達狀態(tài)與較短的DFS、CSS和OS有顯著的相關(guān)性;在sAPBI試驗中，HER2過表達型乳癌病人的5年IBTR和TNBC的5年RNR均明顯高于Lumina A型乳癌。綜上所述，接受APBI后，HER2過表達型乳癌和TNBC的臨床預(yù)后都明顯比Lumina A型乳癌要差。

在保乳手術(shù)后聯(lián)合CWBI的早期研究中，50.0 Gy的輻射劑量通常以25個分割、2.0 Gy的單日劑量歷時5周的時間來完成[20，30]。放射生物學模型研究表明，給予更大的單日劑量、歷經(jīng)更少分割次數(shù)的低分割全乳照射（HWBI）具有與CWBI相近的預(yù)后結(jié)果，可以將其作為CWBI的有效替代方案[31]。此外，HWBI還有實施更方便、費用更低廉、LR率更低和放療毒性更少的優(yōu)點[32-34]。2002年，一項隨機對照試驗將接受過保乳手術(shù)的腋窩淋巴結(jié)陰性乳癌病人1∶1隨機分配到HWBI放療模式組和CWBI放療模式組，5年的隨訪結(jié)果顯示兩組病人的LR率相同（均為3%），同時反映放療毒性的外觀效果也相似[35]。考慮到放療毒性會隨著照射時間的延長而增加[36]，因此大多數(shù)乳癌病人更傾向于接受HWBI。然而研究顯示，HWBI在晚期乳癌病人中的療效比不上CWBI，具體表現(xiàn)為接受HWBI的病人較接受CWBI病人的DFS要短、DM風險要高[37-38]。

既往一項包含752例老年乳癌病人（年齡≥65歲）接受HWBI放療模式治療的臨床研究顯示， TNBC的5年DFS顯著低于其他分子亞型乳癌，但是不同分子分型乳癌之間的5年LRR卻沒有差異，單因素和多因素分析的結(jié)果均表明，HER2過表達型乳癌和TNBC的疾病復發(fā)均明顯高于Luminal型乳癌[39]。因此，HWBI 在 Luminal型乳癌中的應(yīng)用前景要比在HER2過表達型乳癌和 TNBC中好。

2 不同分子亞型乳癌內(nèi)在的放射敏感性

電離輻射可直接激活腫瘤細胞中的表皮生長因子受體（EGFR）家族，2.0 Gy的重復照射增強了EGFR在HER2過表達型乳癌中的表達，提示HER2過表達狀態(tài)有影響放射敏感性的潛在生物學作用[40]。由于HER2過表達型乳癌的放射敏感性較低，接受全乳切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的病人普遍表現(xiàn)出較高的LRR率和較短的生存期[11，16，41-43]。許多研究正逐步揭示HER2過表達型乳癌低放射敏感性的確切機制。①核因子κB蛋白可啟動HER2與其啟動子結(jié)合，從而導致HER2過表達[44]。②HER2過表達型乳癌的低放射敏感性與其腫瘤干細胞有關(guān)，并可能通過上皮細胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）誘導。因為在轉(zhuǎn)移性的HER2過表達型乳癌腫瘤中可檢測到一種名為β-連環(huán)鏈蛋白的物質(zhì)，它是參與EMT過程的重要分子[45-49]。③Fak介導途徑在調(diào)節(jié)HER2過表達型乳癌的放射拮抗中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，抑制本途徑可獲得非常好的臨床療效[50-53]。

一些前臨床研究和臨床研究通過靶向治療乳癌的EGFR，取得了良好的抗癌效果，并且副作用輕微[54-55]。下調(diào)EGFR活性及其下游的PI3K-AKT和RAS-MAPK信號通路會增加輻射誘導的細胞毒效應(yīng)，從而抑制腫瘤的增殖、遠處轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成[56-57]。尼妥珠單抗是IgG1的人源化單克隆抗體，能夠阻斷Luminal A亞型乳癌中EGF、TGF-α和其他配體與EGFR的結(jié)合[58]，從而抑制DNA-PKCs的功能，增強該型乳癌的放射敏感性[59]。尼妥珠單抗引起的Luminal A型乳癌放射敏感性增加還與EGFR磷酸化水平降低、細胞凋亡的誘導及γ-H2AX組蛋白變體（輻射誘導的DNA解雙螺旋的一個重要指標）生成有關(guān)[59]。

硫氧還蛋白系統(tǒng)（Trx）是控制細胞氧化還原調(diào)節(jié)的核心酶家族成員之一，能夠影響放療對腫瘤細胞的作用[60]。AMPK-FOXO3途徑可以降低人原代主動脈內(nèi)皮細胞參與氧化還原調(diào)節(jié)的活性氧簇（ROS）水平，二甲雙胍可通過該途徑來上調(diào)Luminal型乳癌中Trx的表達，并能激活A(yù)MPK和抑制mTOR，從而增強該型乳癌的放療敏感性[61]。此外，二甲雙胍還能顯著延長患有糖尿病的Luminal亞型乳癌病人的CSS，但對TNBC無效[55]。究其原因是因為二甲雙胍能改變Luminal A亞型乳癌的ROS水平和Trx的表達，但對于TNBC則沒有這種作用[62]。

3 小結(jié)

無論乳癌病人選擇何種放療模式，其中以Lumina A亞型乳癌的治療效果最好，而HER2過表達型乳癌和TNBC則相對較差。究其原因，除了后兩種乳癌亞型具有更強的侵襲性和更高的惡性程度外，也與它們之間不同的放射敏感性有關(guān)。其中，HER2過表達型乳癌的放射敏感性比較低，而Lumina A型乳癌的放射敏感性較高。并且二甲雙胍和尼妥珠單抗能進一步增加Luminal A型乳癌的放射敏感性。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）