右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人血清BDNF影響

[摘要]目的 探討負荷劑量右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量及血流動力學參數(shù)的影響。方法 將40例擇期行腦膜瘤切除術(shù)病人采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組（C組）和右美托咪定組（D組），每組20例。D組病人于麻醉誘導前10 min靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg，20 min注射完畢;C組病人靜脈泵注等容量生理鹽水。記錄病人術(shù)前和術(shù)后24 h的簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分;記錄所有病人入手術(shù)室后（T0）、誘導前即刻（T1）、插管后1 min（T2）、手術(shù)開始時（T3）、打開硬腦膜時（T4）、術(shù)畢即刻（T5）、術(shù)后10 min（T6）的平均動脈壓（MAP）及心率;分別于T0、T3、T4、T5、術(shù)后18 h（T7）采集靜脈血，測定血清中的BDNF含量。結(jié)果 C組病人術(shù)后MMSE評分顯著低于術(shù)前（t=2.33，Plt;0.05），而D組病人術(shù)前、術(shù)后MMSE評分比較差異無顯著意義（Pgt;0.05）。D組病人T3～T6時的MAP和心率較T0時顯著降低（F=5.93、7.72，Plt;0.01），且在T2時顯著低于C組（t=2.60、4.26，Plt;0.05）。D組病人T3、T5時的血清BDNF含量顯著高于C組（t=2.22、2.34，Plt;0.05）。結(jié)論 負荷劑量右美托咪定可以減小腦膜瘤切除術(shù)中血清BDNF的波動，有利于維持病人圍手術(shù)期血流動力學參數(shù)平穩(wěn)，具有一定的腦保護作用。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定;腦膜瘤;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子;神經(jīng)保護

[中圖分類號]R614;R971.3

[文獻標志碼]A

[文章編號] 2096-5532（2019）05-0590-05

doi：10.11712/jms201905021

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

腦膜瘤是臨床常見的顱內(nèi)腫瘤，占所有腦腫瘤的25%～33%[1]。手術(shù)切除是治療腦膜瘤的主要方法，但手術(shù)過程中腦組織會受到各種形式的損傷[2]，如皮質(zhì)切開[3]、牽開器的牽拉、術(shù)中出血[4]、電凝的熱損傷等。顱腦手術(shù)病人的圍手術(shù)期腦保護是神經(jīng)外科醫(yī)師和麻醉科醫(yī)師共同關(guān)注的重點之一。鹽酸右美托咪定是高選擇性高特異性的新型α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學、抑制交感神經(jīng)活性、臟器保護等作用，現(xiàn)已廣泛應用于臨床[5]。

有Meta分析表明，右美托咪定應用于顱腦手術(shù)可以降低病人術(shù)中血壓及心率的變化[6]。同時，有多項動物實驗證明了右美托咪定的腦保護作用[7-8]。本研究旨在探討右美托咪定對腦膜瘤切除術(shù)病人簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量及血流動力學參數(shù)影響，為右美托咪定在腦膜瘤切除術(shù)病人中的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1—8月在我院行擇期腦膜瘤切除術(shù)的病人40例，病人均為女性，年齡50～70歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～30 kg/m2，ASA Ⅱ級;腦膜瘤的最大直徑為20～40 mm，均為大腦凸面腦膜瘤;預計手術(shù)時間2～4 h。排除標準：基礎(chǔ)心率小于60 min-1者，有乙醇或藥物濫用者，有精神疾病者，有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，心、肺、肝、腎功能異常者。采用隨機數(shù)字表法將病人隨機分為右美托咪定組（D組）和對照組（C組），每組20例。本研究已通過我院倫理委員會的審批，已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號ChiCTR-IPR-15006498），病人均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有病人術(shù)前常規(guī)禁飲禁食8 h，手術(shù)前1 h肌肉注射苯巴比妥0.1 g、東莨菪堿0.3 mg。入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、血壓和血氧飽和度（SpO2），足背動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。每例病人開放兩條靜脈通路，一條用于補液、麻醉用藥，一條用于收集血液標本。麻醉誘導前10 min，D組病人靜脈泵注右美托咪定（1支規(guī)格為200 μg/2 mL的原液用生理鹽水稀釋至4 mg/L）1 μg/kg，于20 min內(nèi)注射完畢，C組病人以相同速度泵注等容量的生理鹽水。靜脈推注丙泊酚1～2 mg/kg、鹽酸咪達唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.3 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg進行麻醉誘導。3～5 min后行氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，麻醉機參數(shù)設置：潮氣量 8～10 mL/kg，呼吸頻率為10～14 min-1，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）3.99～4.52 kPa。麻醉維持：順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg·kg-1·h-1、丙泊酚4～7 mg·kg-1·h-1，間斷追加舒芬太尼。術(shù)中使麻醉意識指數(shù)（IoC）維持在40～59之間，根據(jù)IoC調(diào)節(jié)舒芬太尼和丙泊酚的用量。手術(shù)時間小于2 h或大于4 h者、術(shù)中失血量大于800 mL或圍手術(shù)期有輸血者退出本研究。

1.3 觀察指標

記錄所有病人術(shù)前24 h和術(shù)后24 h的MMSE評分。記錄所有病人入手術(shù)室后（T0）、誘導前即刻（T1）、插管后1 min（T2）、手術(shù)開始時（T3）、打開硬腦膜時（T4）、術(shù)畢即刻（T5）、術(shù)后10 min（T6）的MAP及心率。分別于T0、T3、T4、T5、術(shù)后18 h（T7）采集靜脈血5 mL，注入真空分離膠管中，于室溫下靜置1 h后，以3 000 r/min離心10 min，取上清液約1 mL放入EP管中，置于-80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法（試劑盒購自優(yōu)爾生公司）測定血清中BDNF的含量。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料結(jié)果以[AKx-D]±s的形式表示，兩組病人的一般資料和MMSE評分比較采用t檢驗，心率、平均動脈壓（MAP）以及血清BDNF含量的比較采用重復測量方差分析和Bonferroni檢驗。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

D組1例病人因術(shù)后病理結(jié)果與術(shù)前診斷不一致退出本次試驗，C組1例病人因血液樣本發(fā)生溶血退出本次試驗。D組1例病人術(shù)中因心率低于50 min-1，靜脈給予阿托品0.3 mg后心率逐漸恢復正常。兩組病人均未發(fā)生不可控制的高血壓、低血壓或嚴重的心律失常。

2.1 兩組一般資料比較

兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.2 兩組MMSE評分比較

C組病人術(shù)后MMSE評分顯著低于術(shù)前（t=2.33，Plt;0.05），而D組病人術(shù)前、術(shù)后MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）;兩組病人術(shù)后MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表2。

2.3 兩組圍手術(shù)期血流動力學參數(shù)變化

兩組間心率比較差異有統(tǒng)計學意義（F=8.89，Plt;0.01），組內(nèi)不同時間心率比較差異有統(tǒng)計學意義（F=4.70，Plt;0.01），時間與組間存在交互效應（F=6.65，Plt;0.01）。D組病人T1～T6時的心率均顯著低于T0時（F=5.93，Plt;0.01），C組病人T2時的心率則顯著高于T0時（F=52.30，Plt;0.01）。D組圍手術(shù)期心率的變化更平穩(wěn)，且在T2和T3時均明顯低于C組（t=2.60、7.05，Plt;0.05）。兩組間MAP比較差異有統(tǒng)計學意義（F=9.60，Plt;0.01），組內(nèi)不同時間MAP比較差異具有顯著意義（F=23.71，Plt;0.01），時間與組間存在交互效應（F=3.66，Plt;0.05）。C組病人T2時的MAP明顯高于T0時，而T4～T6時的MAP則顯著低于T0時（F=16.63，Plt;0.01）;D組病人T3～T6時的MAP顯著低于T0時（F=7.72，Plt;0.01）。在T0時兩組病人的MAP比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），在T2時D組明顯低于C組（t=4.26，Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組不同時間血清BDNF含量的比較

兩組間血清BDNF含量比較差異無統(tǒng)計學意義（F=2.41，Pgt;0.05），不同時間血清BDNF含量比較差異具有統(tǒng)計學意義（F=18.73，Plt;0.01），時間與組間存在交互效應（F=4.89，Plt;0.01）。C組病人T3～T7時的血清BDNF含量顯著低于T0時（F=5.94，Plt;0.01）;D組病人在T4、T5時的血清BDNF含量顯著低于T0時（F=3.83，Plt;0.05）。兩組血清BDNF含量均在T5時最低。在T3、T5時D組血清BDNF含量均高于C組，差異具有統(tǒng)計學意義（t=2.22、2.34，Plt;0.05）。見表4。

3 討論

BDNF是一種在腦內(nèi)合成、主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促生長神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，與神經(jīng)元的生長和發(fā)育有關(guān)[9]。血液中的BDNF可通過轉(zhuǎn)運系統(tǒng)穿過血-腦脊液屏障進入腦組織，腦組織中的BDNF也可以通過腦脊液非特異性重吸收釋放入血，血液中BDNF的含量與腦組織中的含量是密切相關(guān)的[10]。既往研究表明，右美托咪定通過增加體內(nèi)和體外BDNF的表達發(fā)揮腦保護作用[11-12]，右美托咪定可以增加非顱腦手術(shù)病人血漿中BDNF的含量[13]。然而，右美托咪定對顱腦手術(shù)病人BDNF的影響卻鮮有報道。早期的動物實驗發(fā)現(xiàn)，麻醉藥可以抑制皮質(zhì)神經(jīng)元釋放BDNF[14]。一項臨床前期研究也表明，部分麻醉藥具有潛在的神經(jīng)毒性作用[15]。本文的研究結(jié)果顯示，C組病人麻醉誘導后20 min時的血清BDNF含量顯著降低，與有關(guān)研究結(jié)果相一致[15-16]。雖然引起B(yǎng)DNF變化的具體原因和機制不詳，但D組BDNF的含量變化表明，誘導前靜脈輸注右美托咪定可以減小血清BNDF的波動，從而起到神經(jīng)保護的作用。右美托咪定可以增加腦脊液的生成或重吸收，促進腦組織中的BNDF釋放入血，抑制血液中的BDNF透過血-腦脊液屏障回流入腦組織。由于BNDF主要由腦組織生成，并且主要存在于腦組織中，故我們推測，腦膜瘤切除術(shù)中的手術(shù)操作可能影響血清BDNF含量。本研究結(jié)果顯示，術(shù)畢時血清中的BDNF含量兩組均降至最低。這種變化可能是由于手術(shù)操作對腦組織的損傷造成的，也可能是由于麻醉藥物連續(xù)使用引起的，具體原因仍需進一步研究。術(shù)后18 h兩組血清BDNF含量均較術(shù)畢時有所上升，這可能與腦組織的修復或麻醉藥物的代謝有關(guān)。總體上，D組血清BDNF含量在T3、T5時顯著高于C組，提示腦膜瘤切除術(shù)病人在麻醉誘導前靜脈輸注1 μg/kg的右美托咪定可以增加BNDF 含量從而起到腦保護作用。

術(shù)后認知功能障礙（POCD）是一種由手術(shù)、麻醉或者創(chuàng)傷引起的并發(fā)癥[17]。MMSE評分簡便易操作，在臨床上常被用于認知功能障礙的輔助診斷[18]。本研究結(jié)果顯示，C組病人術(shù)后24 h的MMSE評分較術(shù)前明顯下降，而D組病人術(shù)前術(shù)后的MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義，表明術(shù)前應用右美托咪定可以降低腦膜瘤病人圍手術(shù)期MMSE評分變化，從而減少POCD的發(fā)生，有利于病人的預后。KORLEY等[19]研究表明，血清BDNF含量可作為腦損傷診斷和預后判斷的參考指標。由于本文兩組病人的圍手術(shù)期MMSE評分變化趨勢與血清BDNF含量變化趨勢相似，因此我們推測，腦膜瘤切除術(shù)病人術(shù)后MMSE評分可能與血清BDNF含量相關(guān)，但是兩者之間的具體關(guān)系以及兩者是否可作為腦損傷診斷和預后判斷的參考指標仍需進一步研究證明。

有研究表明，神經(jīng)外科手術(shù)病人在麻醉誘導前靜脈輸注負荷劑量的右美托咪定，頭架放置的過程中血流動力學會更加平穩(wěn)[20]。行幕上腫瘤切除的病人術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定有利于維持血流動力學穩(wěn)定[21]。本研究結(jié)果顯示，C組病人在插管后1 min心率和MAP均顯著升高，而D組病人未見明顯變化;D組病人術(shù)中的心率和MAP均低于麻醉誘導前的基礎(chǔ)值，且低于同時間的C組病人。表明右美托咪定可以減輕插管時的血流動力學參數(shù)波動，降低腦膜瘤切除術(shù)病人術(shù)中的心率和血壓。TANSKANEN等[22]研究發(fā)現(xiàn)，適當?shù)亟档托穆屎蚆AP可以降低手術(shù)病人的顱內(nèi)壓從而改善預后。本文D組病人圍手術(shù)期相對平穩(wěn)的血流動力學變化可能也是其術(shù)后MMSE評分較高的原因之一。

綜上所述，術(shù)前靜脈輸注負荷劑量右美托咪定可以增加腦膜瘤切除術(shù)病人圍手術(shù)期血清中BDNF含量和術(shù)后24 h的MMSE評分，有利于維持病人圍手術(shù)期的血流動力學參數(shù)平穩(wěn)，對行腦膜瘤切除術(shù)的病人是有利的，但其具體作用機制以及對遠期腦功能的影響還需進一步研究。

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（本文編輯 馬偉平）