阿托伐他汀聯(lián)合腦心通膠囊治療腦梗死頸動脈 粥樣硬化的系統(tǒng)評價

江西省潘陽縣人民醫(yī)院，江西 潘陽 333100

頸動脈粥樣硬化是全身粥樣硬化的重要部分，是缺血性卒中的最常見病因之一。頸動脈粥樣硬化斑塊的形成是長期高血壓，高血脂引起的全身性動脈粥樣硬化的結(jié)果，可以引起頸動脈管腔狹窄甚至閉塞，是腦梗死的危險因素之一，其風(fēng)險隨頸動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的增加。對早期發(fā)現(xiàn)該病的患者,在未誘發(fā)其他疾病時,給予早期預(yù)防性用藥,可最大程度的降低腦血管病的發(fā)病率[1]。近年研究證明，他汀類藥物具有抑制斑塊形成、穩(wěn)定斑塊等作用，可改善頸動脈粥樣硬化的治療效果，降低心腦血管事件的發(fā)生率[2]，同時腦心通膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。很多研究報道將阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化方面取得了滿意的效果。但對于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的療效未見系統(tǒng)評價，本文通過選擇阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，目的在于為阿托伐他汀片與腦心通膠囊治療腦梗死頸動脈粥樣硬化臨床療效和安全性研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) ①腦梗死頸動脈粥樣硬化患者作為研究對象，參考我國第 4 屆腦血管學(xué)術(shù)會議通過的關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部CT或顱內(nèi)MRI影像學(xué)檢查確診，經(jīng)彩超檢查確診頸動脈粥樣硬化斑塊形成，且頸動脈狹窄≥50%,具體診斷要點(diǎn)參考腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②方法使用病例對照研究；③對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀片，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上使用腦心通膠囊，將IMT(頸動脈內(nèi)膜中層厚度)、TC(總膽固醇)、TG(血清甘油三酯)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)變化情況作為觀測指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)置對照組的文獻(xiàn); ②文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表; ③排除非腦梗死頸動脈粥樣硬化患者; ④動物實驗排除; ⑤不能提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)；⑥ 試驗?zāi)康牟环媳疚难芯磕康牡奈墨I(xiàn)；⑦受試者自身有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等嚴(yán)重疾??；⑧有嚴(yán)重的精神疾病，且不能配合治療。

1.3 資料檢索 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)數(shù)據(jù)庫，搜集 1990～2017年國內(nèi)外關(guān)于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的隨機(jī)對照臨床試驗。中文檢索詞為腦梗死、頸動脈粥樣硬化、腦心通膠囊、阿托伐他汀片、隨機(jī)。英文檢索詞為Cerebral infarction, carotid atherosclerosis, Naoxintong capsule, atorvastatin tablets, randomized

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，由2名研究者獨(dú)立對納入的隨機(jī)對照實驗進(jìn)行評估，評估的方法學(xué)與領(lǐng)域如下:①對參與者實施盲法；②隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；③隱蔽分組；④對收集資料和分析結(jié)果實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性結(jié)果報告；⑦其他的偏倚產(chǎn)生原因。對每項研究按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價:全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“A級”，部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“B級”，幾乎全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“C級”。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)和方法納入的研究由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行判斷。通過討論解決，達(dá)成一致意見，納入本研究中的16篇文獻(xiàn)均為B級，5篇為C級(如圖1、2所示)。

1.5 統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析采用專用軟件Rev Man ( Review Manager)5.3進(jìn)行，合并統(tǒng)計量采用計數(shù)資料的優(yōu)勢比(OR) ，計算其 95% 可信區(qū)間(CI) ，并作森林圖( Forest plots)，即優(yōu)勢比圖[4]。對納入的研究采用異質(zhì)性檢驗[5]，分析選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性有顯著性差異時,分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。通過漏斗圖的對稱程度判斷發(fā)表性偏倚的大小[6-7],最后對研究結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的描述 共檢出相關(guān)文獻(xiàn) 159篇，閱讀摘要和原文，經(jīng)逐一篩選、評價，最終21篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)的基本情況見表 1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2.2 納入研究資料情況與方法學(xué)質(zhì)量 評價納入的21篇文獻(xiàn)設(shè)計類型均為隨機(jī)對照試驗(RCT)所納入的21項研究中均提及隨機(jī)，僅郭合伏[16]、朱長東[14]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余均未描述具體隨機(jī)方法，21項研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整,全部研究均未提及對資料和結(jié)果分析人員實行盲法。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 IMT 對納入的20篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，自由度為 19，I2=93%>50%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析適合使用， 從圖中可知，20篇文獻(xiàn) Std.MD=-1.6，95%CI 為[-1.95，-1.25]，整體效果檢驗Z=8.98，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有明顯差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化頸動脈中膜厚度有效，如圖3所示。

2.3.2 TC 對納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，自由度為 18，I2=84%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，19篇文獻(xiàn) Std.MD=-0.7，95%CI為[-0.88，-0.53]，整體效果檢驗Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化總膽固醇有明顯效果，如圖4所示。

2.3.3 TG 對納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，自由度為 18，I2=97%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，從圖中可知，19篇文獻(xiàn) Std.MD=-0.69，95%CI為[-0.86，-0.51]，整體效果檢驗Z=7.78，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合降低腦梗死頸動脈粥樣硬化甘油三酯有明顯效果，如圖5所示。

2.3.4 LDL-C 對納入的20篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，自由度為 19，I2=92%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，20篇文獻(xiàn) MD=-0.41，95%CI為[-0.53，-0.29]，整體效果檢驗Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化LDL-C 與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化LDL-C 有明顯效果，如圖6所示。

2.3.5 HDL-C 對納入的18篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，自由度為 17，I2=71%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，18篇文獻(xiàn) MD=0.23，95%CI為[0.19，0.28]，整體效果檢驗Z=9.74，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對于增高腦梗死頸動脈粥樣硬化體內(nèi)HDL-C 與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比稍有差異。MD的 95%CI 橫線落在無效豎線右側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合在一定程度上可增高腦梗死頸動脈粥樣硬化患者體內(nèi)高密度脂蛋白的含量，對頸動脈粥樣硬化患者起到一定的保護(hù)作用，如圖7所示。

3 討論

3.1 安全性和有效性 動脈粥樣硬化是與脂質(zhì)代謝障礙、炎癥等相關(guān)的疾病，主要特點(diǎn)是血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，進(jìn)而形成粥樣硬化斑塊，致動脈管腔狹窄、管壁變硬，出現(xiàn)心、腦等重要器官缺血性改變。研究顯示，脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，高水平TC、TG、LDL-C等均可引起頸動脈粥樣硬化的發(fā)生[29]。阿托伐他汀是目前作用最強(qiáng)的他汀類降脂藥，具有降血脂、降膠原酶活性、抑制平滑肌細(xì)胞增生、抑制炎性反應(yīng)等作用，可有效抑制動脈硬化斑塊的進(jìn)展，且在臨床上廣泛使用。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀可以明顯降低頸動脈的IMT值，而IMT值是反應(yīng)頸動脈粥樣硬化最早期的指標(biāo)。腦心通膠囊，其組成為黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、桃仁、紅花、丹參、乳香、制沒藥、全蝎、水蛭、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝。方源自王清任《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》的補(bǔ)陽還五湯，方用大劑量黃芪補(bǔ)中益氣為主；血瘀屬肝，川芎、歸尾、赤芍、桃仁、紅花均入肝，用以活血祛瘀、疏肝祛風(fēng)；加入地龍活血而通經(jīng)絡(luò)[30]。該藥物對于腦梗死具有顯著的治療效果，其中赤芍、乳香、紅花能夠?qū)ρ“宓木奂纬捎行б种?，使血液黏稠度得到明顯降低，從而起到化瘀通絡(luò)、益氣活血的作用[31-32]。通過本評價得知，腦心通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的療效確切，能夠降低血液中TG、TC、LDL-C的含量，提高保護(hù)性脂蛋白HDL-C的含量，明顯降低IMT(頸動脈中膜厚度),治療后觀察組TG、TC、LDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，IMT及斑塊面積小于對照組，能夠有效緩解患者臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.2 系統(tǒng)評價的局限性 雖然經(jīng)Meta分析初步表明,腦心通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死動脈粥樣硬化有更好的療效,但需要指出的是Meta分析本身也有一定的局限性。但 Meta分析本身并不能取代大規(guī)模、多中心的 RCT。 隨著新的研究資料的不斷收集和充實，其療效作用結(jié)果應(yīng)不斷更新。為了使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實踐，還需要來自嚴(yán)格設(shè)計的、大樣本的雙盲 RCT 的直接證據(jù)支持，以確定該藥物聯(lián)合應(yīng)用在治療時的安全性和有效性。