內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素不同時程治療食管靜脈曲張破裂出血的效果分析

林秋滿 王桂良 邱萍等

[摘要] 目的 探討內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素不同時程治療食管靜脈曲張破裂出血的效果。 方法 選擇我院2008年1月～2018年5月收治的180例食管靜脈曲張破裂出血患者，經內鏡下套扎術后根據生長抑素使用天數分成三組：生長抑素3 d組、生長抑素5 d組和生長抑素7 d組;分析7 d內、7～14 d和7～42 d內再出血率、總止血率、成本、成本-效果比、并發(fā)癥和副反應發(fā)生率。 結果 生長抑素3 d組、生長抑素5 d組和生長抑素7 d組的7 d內再出血率、7～14 d內再出血率和7～42 d內再出血率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組總止血率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組的成本及成本-效果比比較，生長抑素3 d組的成本及成本-效果比均為最低;三組的并發(fā)癥及副反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素3 d能達到有效時程，其效果與5 d時程及7 d時程效果相同，不必延長使用時間。

[關鍵詞] 內鏡下套扎術;食管靜脈曲張;生長抑素;出血

[中圖分類號] R975.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0017-04

[Abstract] Objective To explore the effect of endoscopic variceal ligation （EVL） combined with somatostatin of various duration in treatment of esophageal variceal bleeding （EVB）. Methods A total of 180 patients with EVB who were treated in our hospital from January 2008 to May 2018 were divided into 3 groups according to the number of days of somatostatin after endoscopic ligation： somatostatin 3 days group; somatostatin 5 days group and somatostatin 7 days group. The rebleeding rate， total hemostasis rate， cost， cost-effectiveness ratio， incidence of complications and side effects were analyzed within 7 days， 7-14 days， and 7-42 days. Results There were no significant differences in rebleeding rates within 7 days， 7-14 days， and 7-42 days among the three treatment groups（P>0.05）. There was no significant difference in the total hemostasis rates among the three groups（P>0.05）. The cost and cost-effectiveness ratio of the somatostatin 3 days group was the lowest among the three group; there was no significant difference in the incidence of complications and side effects among the three groups（P>0.05）. Conclusion Endoscopic ligation combined with somatostatin for 3 days can achieve an effective result， and the effect is the same as those of the 5 days and 7 days courses. Therefore， it is not necessary to extend the use time of somatostatin.

[Key words] Endoscopic ligation; Esophageal varices; Somatostatin; Hemorrhage

肝硬化是一種慢性彌漫性肝病，主要發(fā)病原因有免疫功能紊亂、病毒、酒精損害、膽管梗阻等，我國肝硬化的主要病因為乙肝病毒感染[1]。病理組織學表現(xiàn)為廣泛的纖維組織增生、肝細胞結節(jié)性再生、肝小葉結構破壞、假小葉形成，隨著疾病進展，晚期常出現(xiàn)脾功能亢進、腹水、肝性腦病和食管-胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal vavices bleeding，EVB）等并發(fā)癥[2]。內鏡下套扎術（endoscopic variceal ligation，EVL）是治療EVB的首選方案，為了鞏固治療，需在內鏡下套扎術的基礎上聯(lián)用降門脈壓力藥物，生長抑素是應用最廣的降門脈壓力藥物[3-5]。針對內鏡下套扎術后生長抑素的使用時間尚不確定。本文比較了內鏡下套扎術治療食管靜脈曲張破裂出血后生長抑素治療3 d、5 d和7 d的療效，為合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇南方醫(yī)科大學附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院2008年1月～2018年5月收治的180例食管-胃底靜脈曲張破裂出血住院患者，年齡46～72歲，平均45.6歲，均經腹部CT、胃鏡證實為食管靜脈曲張，其中肝炎后肝硬化78例，酒精性肝硬化60例，膽汁淤積性肝硬化42例。根據隨機表法將接受內鏡下套扎術后聯(lián)用生長抑素治療的患者隨機分成三組：生長抑素3 d（n=62）、生長抑素5 d（n=58）、生長抑素7 d（n=60）。三組患者的年齡、性別、Child-Pugh評分、食管靜脈曲張根數、食管靜脈曲張直徑和出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 內鏡下套扎術? 術前禁食6 h以上，監(jiān)測生命體征，常規(guī)補液，給予質子泵抑制劑、擴容，使用日本Olympus GIFQ 260胃鏡，美國Cook公司的MBL-6-F型六環(huán)內鏡下套扎術器，常規(guī)胃鏡觀察食管靜脈曲張的程度、范圍、數量、血栓、紅色征及有無活動性出血等，退鏡后安置連環(huán)內鏡下套扎術器，自食管齒狀線上方開始，自下而上呈螺旋形內鏡下套扎術，若發(fā)現(xiàn)出血點或血栓頭，則在出血位點的下方進行內鏡下套扎術，每條曲張靜脈的相鄰內鏡下套扎術點距離為1.5～2.0 cm，根據食管靜脈曲張程度每根靜脈內鏡下套扎術1～2點，共4～12點。

1.2.2基本治療? 內鏡下套扎術前、后均給予補液、質子泵抑制劑、補充能量，能進食后給予普萘洛爾降低門脈壓力。生長抑素的應用：生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，3 mg/支）250 μg/h持續(xù)靜脈泵入，分別給予持續(xù)3 d、5 d、7 d注射。三組的住院天數均為14 d。

1.3 療效判斷標準

再出血判斷標準：內鏡治療后患者血紅蛋白降低，再次出現(xiàn)黑便或嘔血等癥狀，經內鏡檢查證實為曲張靜脈活動性出血或曲張靜脈上有紅色征，且無胃與十二指腸的其他損傷（首次治療后至靜脈曲張消除前發(fā)生再出血為近期再出血）;住院期間觀察7 d內、7～14 d內再出血發(fā)生率，出院后電話隨訪，計算14～42 d內再出血發(fā)生率[6]。

1.4 成本及成本-效果比

藥費按我院2008年藥品零售價計算，生長抑素價格為92元/3 mg。住院成本計算方法，成本=診療費+材料費+藥費+護理費+檢查費+床位費。按總止血率計算成本-效果比。

1.5 安全性分析

不良反應及并發(fā)癥，包括疼痛、發(fā)熱、食道異物感、吞咽困難等。觀察內鏡下套扎術+生長抑素3 d、5 d和7 d組不良反應發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，正態(tài)分布定量資料比較采用方差分析，計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較

內鏡下套扎術+生長抑素3 d組、內鏡下套扎術+生長抑素5 d組和內鏡下套扎術+生長抑素7 d組在7 d內的再出血率分別為6.4%、5.2%和3.3%，三組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組7～14 d內的再出血率分別為4.8%、5.2%和5.0%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組14～42 d內的再出血率分別為6.4%、6.8%和5.0%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組總止血率分別為82.2%、82.7%和86.7%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 三組成本、成本-效果比分析

三組成本比較，生長抑素3 d組<生長抑素5 d<生長抑素7 d組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;按總止血率計算成本-效果比，生長抑素3 d組<生長抑素5 d<生長抑素7 d組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 三組并發(fā)癥及副反應發(fā)生率比較

內鏡下套扎術的主要并發(fā)癥有窒息、橡皮圈勒割出血、內鏡下套扎術處潰瘍形成、胸骨后或上腹部疼痛、惡心、嘔吐、吞咽梗阻感，生長抑素反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，內鏡下套扎術+生長抑素3 d組、內鏡下套扎術+生長抑素5 d組、內鏡下套扎術+生長抑素7 d組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為61.3%、69.0和66.7%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組副反應發(fā)生率分別為37.1%、43.1%和45.0%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

肝纖維化是指肝臟在各種慢性炎癥或損傷的持續(xù)刺激下發(fā)生的肝臟內纖維結締組織異常增生，是所有慢性肝病共有的病理改變[7]，繼發(fā)導致肝臟損害，嚴重者誘發(fā)電解質失衡、肝性腦病、肝源性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血。食管靜脈曲張極易出現(xiàn)破裂出血，病情兇險，發(fā)展迅速，需要及時止血。內鏡下套扎術具有并發(fā)癥少、安全性高、療效好的優(yōu)點，已成為預防和治療EVB的重要手段[8-10]，其原理是將內鏡下套扎術器套上的橡皮圈對曲張靜脈根部完整內鏡下套扎術，從而起到以下作用：（1）機械中斷病變靜脈血流，使靜脈萎縮;（2）被內鏡下套扎術的靜脈內血流停止形成血栓并逐漸機化;（3）靜脈管壁形成瘢痕和纖維化;（4）最終曲張靜脈退化，達到消除曲張靜脈之目的。被內鏡下套扎的靜脈及其表面黏膜缺血壞死，5～7 d后組織脫落，局部形成淺潰瘍，愈合后留下結締組織瘢痕[11]。由于EVL僅能內鏡下套扎食管表面粗大的曲張靜脈，并不能作用于深支及細小的靜脈，可能存在治療不徹底、橡皮圈容易脫落、術后再出血，因此內鏡下套扎術的基礎上常聯(lián)用降門脈壓力藥物，降低門脈壓力的典型藥物是生長抑素、奧曲肽、特利加壓素，其中應用最廣的藥物是生長抑素。生長抑素是一種十四肽環(huán)狀結構物質，通過抑制血管平滑肌的擴血管類物質（如血管活性腸肽等），使肝動脈血流減少，肝內血管阻力減弱，由此發(fā)揮止血的目的[12]。

國內外部分學者對內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血是否能增加療效進行了研究，2015年Kumar A等[13]研究發(fā)現(xiàn)成功的內鏡下靜脈曲張?zhí)自g后聯(lián)用生長抑素預防早期出血率的效果與空白對照組比較無差異，但是該論文僅觀察了短期療效，而且樣本量偏小，同年申昊等[14]通過Meta分析表明EVL聯(lián)合生長抑素治療EV破裂出血與單獨EVL的療效比較，差異有統(tǒng)計學意義，提示EVL聯(lián)合生長抑素較單獨EVL可以更有效地治療EV破裂出血。2017年武威[15]通過隨機對照分析，證實內鏡下套扎術后生長抑素組與空白對照組相比，生長抑素組的早期再出血率、遠期再出血率、靜脈曲張消失率及并發(fā)癥發(fā)生率均顯著性降低。綜合近幾年的研究結論分析，內鏡下套扎術后聯(lián)用生長抑素較單用內鏡下套扎術效果增加，因此在本研究中所有患者給予內鏡下套扎術聯(lián)合生長抑素治療。針對內鏡下套扎術后生長抑素的使用時間的問題，學術界存在爭論，大多數學者推薦至少2～5 d，因為內鏡下套扎術后5 d內出血的風險最高[16-20]，但使用更長時間是否會進一步降低再出血率和增加副作用，尚無學者進行系統(tǒng)研究。

為了探討內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素不同時程治療食管靜脈曲張破裂出血的效果，本研究將內鏡下套扎術后聯(lián)用生長抑素患者分為生長抑素3 d組、5 d組和7 d組，結果發(fā)現(xiàn)生長抑素3 d組、5 d組和7 d組的7 d內再出血率分別為6.4%、5.2%和3.3%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;7～14 d內再出血率分別為4.8%、5.2%和5.0%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組14～42 d內再出血率內再出血率分別為6.4%、6.8%和5.0%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;三組總止血率分別為82.2%、82.7%和86.7%，三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明食管靜脈曲張破裂出血經內鏡下套扎術后生長抑素3 d在預防近期及其遠期再出血效果與生長抑素5 d和生長抑素7 d相同。三組的成本及成本-效果比比較，生長抑素3 d組的成本及成本-效果比為最低，說明生長抑素3 d組能以最低成本達到最高效果。三組的并發(fā)癥及副反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明與生長抑素3 d相比，生長抑素5 d和生長抑素7 d未能降低并發(fā)癥發(fā)生率，也未增加藥物的副反應。但本研究僅以內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素3 d、5 d、7 d為基礎，未進行更短時間和更長時間研究，其次樣本量相對較少，后續(xù)工作尚需進一步加大樣本量證實本研究的可靠性。

綜上所述，內鏡下套扎術聯(lián)用生長抑素3 d能以最低成本達到有效時程，可與5 d時程及7 d時程達到等同效果，臨床上不必再延長使用時間。

[參考文獻]

[1] Merkel C，Montagnese S，Amodio P. Primary prophylaxis of bleeding from esophageal varices in cirrhosis[J]. J Clin Exp Hepatol，2013，3（3）：198-203.

[2] Wang X，Lin SX，Tao J，et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China[J]. J Hepatol，2014，61（1S）： S120-S131.

[3] Kapoor A，Dharel N，Sanyal AJ. Endoscopic Diagnosis and Therapy in Gastroesophageal Variceal Bleeding[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2015，25（3）：491-507.

[4] Toshikuni N，Takuma Y，Tsutsumi M. Management of gastroesophageal varices in cirrhotic patients：current status and future directions[J]. Ann Hepatol，2016，15（3）：314-325.

[5] Seo YS，Park SY，Kim MY. Lack of difference among terlipressin，somatostatin，and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage[J]. Hepatology，2014，60（3）：954-963.

[6] 中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化內鏡分會.肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識[J]. 中華肝臟病雜志，2008，16（8）：564-570.

[7] 石志平，吳同玉. 乙型肝炎肝硬化發(fā)病機制特點研究概況[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014，16（1）：91-94.

[8] 徐小元，丁惠國，賈繼東，等. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2016， 32（2）：203-219.

[9] 晉瓊玉，徐澤艷，徐靜，等. 內鏡下套扎術聯(lián)合硬化術及藥物治療食管胃底靜脈曲張出血的臨床療效觀察[J].西部醫(yī)學，2013，25（9）：1365-1367，1370.

[10] 周年蘭，張明娟，王甦，等. 內鏡下套扎術、硬化劑及組織膠注射治療食管靜脈曲張破裂出血的近期療效觀察[J]. 臨床肝膽病雜志，2014，30（7）：628-630.

[11] Kim YD. Management of acute variceal bleeding[J]. Clin Endosc，2014，47（4）：308-314.

[12] Gotzsche PC，Hrobjartsson A. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal variees[J]. Cochrane Database Syst Rev，2008，16（3）：277-279.

[13] Kumar A，Jha SK，Mittal VV，et al. Addition of Somatostatin After Successful Endoscopic Variceal Ligation Does not Prevent Early Rebleeding in Comparison to Placebo：A Double Blind Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Exp Hepatol，2015，5（3）：204-212.

[14] 申昊，鄧念，鐘立，等. 內鏡下套扎術聯(lián)合生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血療效的Meta分析[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2015，24（10）：1205-1210.

[15] 武威. 內鏡下血管內鏡下套扎術聯(lián)合生長抑素治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的有效性和安全性評價[J]. 中國醫(yī)療器械信息，2017，11（15）：79-80.

[16] Chitapanarux T，Ritdamrongthum P，Leerapun A，et al. Three-day versus five-day somatostatin infusion combination with endoscopic variceal ligation in the prevention of early rebleeding following acute variceal hemorrhage：A randomized controlled trial[J]. Hepatol Res，2015，45（13）：1276-1282.

[17] 李應杰. 內鏡下套扎術聯(lián)合組織膠黏合劑治療食管胃底靜脈曲張的效果及治療后早期再出血影響因素[J]. 中國醫(yī)藥導報，2016，23（22）：65-68.

[18] 劉文琴，鮑紅梅. 食管胃底靜脈曲張出血內鏡下套扎及組織膠注射術后再出血的危險因素探討[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療，2017，（2）：242-244.

[19] 王敏，郭依心，鄭蓓怡，等. 外套管輔助內鏡下硬化劑與套扎術治療食管靜脈曲張破裂出血的療效對比[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2017，15（23）：1-4.

[20] 黃義標. 內鏡套扎術輔助治療食管靜脈曲張破裂出血臨床療效分析[J]. 當代醫(yī)學，2016，22（24）：36-37.

（收稿日期：2018-10-24）