臭氧配合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射治療對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)功能、疼痛程度及前列腺素E2、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α的影響

吳 迪 蘇 云 邱士超 嚴(yán)佐發(fā) 高 峰 馬嚴(yán)明

骨性關(guān)節(jié)炎為軟骨滑膜退行性改變所致，其中以膝骨關(guān)節(jié)炎最為常見(jiàn)，好發(fā)于中老年人群，尤其是女性。本病臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)進(jìn)行性疼痛加重、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等，可對(duì)患者的生理及心理造成極大的影響。目前，臨床治療膝骨關(guān)節(jié)炎主要以緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能為主，多采用非甾體類抗炎藥物治療，盡管能一定程度地改善癥狀，但無(wú)法修復(fù)受損的軟骨，難以延緩病情進(jìn)展[1]。玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選藥物，能減少關(guān)節(jié)軟骨摩擦，還能起到潤(rùn)滑作用，有助于改善膝關(guān)節(jié)的活動(dòng)能力。近年研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧能增強(qiáng)炎癥抑制效果，有助于修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨[2]。本研究將收治的 92例膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行分組研究，探討玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度、血清因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2018年3月大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的膝骨關(guān)節(jié)炎患者 92例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡＞46歲；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏史；4周內(nèi)未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他關(guān)節(jié)疾病；合并惡性腫瘤者；有外傷史者；合并腎、心、肝功能嚴(yán)重不全者；精神障礙者；有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史者；失訪或無(wú)法配合完成研究者。

入組96例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組46例。對(duì)照組中，男20例，女26例，年齡47～78歲，平均（59±6）歲；病程1～7年，平均（4.1±0.6）年。觀察組中，男21例，女25例，年齡46～79歲，平均（59±6）歲；病程1～8年，平均（4.2±0.7）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用玻璃酸鈉（山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H10960136）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，患者取坐位，消毒穿刺部位皮膚，經(jīng)內(nèi)外膝眼穿刺膝關(guān)節(jié)腔，注入玻璃酸鈉，25 mg/次，1次/周。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用臭氧，具體操作與對(duì)照組一致，使用ZAMT80型臭氧治療儀（山東淄博前沿醫(yī)療有限公司），向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入配制濃度為15 μg/ml的臭氧，10 ml/次，1次/周，兩組患者均連續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月時(shí)采用膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分量表（Lysholm）進(jìn)行膝關(guān)節(jié)功能評(píng)估，內(nèi)容包括跛行、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、疼痛、支撐物、運(yùn)動(dòng)困難、絞索、腫脹等，總分 100分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越輕。

治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月時(shí)采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）對(duì)疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，VAS評(píng)分共10個(gè)刻度，0分表示無(wú)痛，10分表示難以忍受的劇痛。

分別在治療前、療程結(jié)束時(shí)檢測(cè)患者血清因子，抽取4 ml空腹靜脈血，經(jīng)每分鐘3000 r離心10 min后（離心半徑10 cm）取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)前列腺素 E2（PGE2）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作，試劑盒購(gòu)自上海森雄生物有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組膝關(guān)節(jié)功能比較

治療前，兩組患者 Lysholm評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月Lysholm評(píng)分明顯高于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后Lysholm評(píng)分比較(分,±s)

表1 兩組患者治療前后Lysholm評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組 46 47±4 56±5 67±9觀察組 46 47±4 70±7 81±11 t值 0.105 11.538 6.933 P值 0.916 0.000 0.000

2.2 兩組VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月VAS評(píng)分明顯低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組 46 7.2±1.1 5.6±1.0 3.6±0.6觀察組 46 7.1±1.0 4.2±0.6 2.4±0.4 t值 0.137 8.421 10.713 P值 0.890 0.000 0.000

2.3 兩組血清因子比較

治療前，兩組患者血清PGE2、IL-1β、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后上述血清因子水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性骨病，以進(jìn)行性軟骨下骨質(zhì)再生、骨缺損為特征，膝關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨組織囊性變、硬化、骨折增生等引發(fā)關(guān)節(jié)間隙變窄，進(jìn)而產(chǎn)生關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動(dòng)障礙等。膝骨關(guān)節(jié)炎是在力學(xué)因素與生物學(xué)因素共同作用下，細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨細(xì)胞、軟骨下骨降解與合成代謝失衡所致，本病的致病因素復(fù)雜，主要與內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙、肥胖、遺傳因素、年齡等有關(guān)[4]。全球膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率達(dá)6%～12%，其中50%～70%為50歲以上人群，其致殘率達(dá)40%以上[5]。本病初始發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)疼痛，若未及時(shí)治療，可進(jìn)展為持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛，且關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，甚至跛行，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。由于膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，病程漫長(zhǎng)，治愈難度大，及時(shí)采取有效措施控制病情進(jìn)展，對(duì)減輕患者的痛苦、改善預(yù)后有積極作用。

玻璃酸鈉是一種黏多糖，是關(guān)節(jié)軟骨與滑液的主要成分，具有較高的生物相容性及可塑性，且黏彈性好，由滑膜內(nèi)襯細(xì)胞釋放，可減輕關(guān)節(jié)摩擦，并能防治關(guān)節(jié)粘連，具有潤(rùn)滑及修復(fù)膝關(guān)節(jié)的作用。膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中的玻璃酸鈉含量下降，而分解速度加快，導(dǎo)致關(guān)節(jié)黏膜的潤(rùn)滑性下降，增加軟骨摩擦[6]。因此，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選方法，通過(guò)潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，減輕膝關(guān)節(jié)炎癥損傷，修復(fù)滑膜與軟骨損傷，從而達(dá)到緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能的作用[7]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的膝關(guān)節(jié)功能及疼痛程度均得到改善，但觀察組患者治療后的膝關(guān)節(jié)功能較對(duì)照組高，疼痛程度較對(duì)照組低，表明玻璃酸鈉聯(lián)合臭氧治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果優(yōu)于單用玻璃酸鈉。

醫(yī)用臭氧是臭氧與氧氣按照一定比例混合而成，為強(qiáng)氧化劑，易溶于水，具有強(qiáng)效消毒殺菌能力[8]。臭氧用于治療骨性關(guān)節(jié)炎安全性高，極少出現(xiàn)臭氧中毒現(xiàn)象。有研究表明，臭氧治療膝骨關(guān)節(jié)炎效果滿意，可作用于軟骨細(xì)胞合成與降解失衡，起到緩解癥狀、控制病情進(jìn)展的作用[9]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制主要有：1）可抑制激肽的釋放，也能抑制炎癥介質(zhì)前列腺素的合成，控制炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)，也能減輕炎癥刺激所致疼痛感；臭氧可直接作用于神經(jīng)末梢，刺激抑制中間神經(jīng)元釋放腦啡肽，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用；2）可調(diào)節(jié)膝關(guān)節(jié)軟骨的合成與降解平衡，并改變關(guān)節(jié)腔內(nèi)環(huán)境，為關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)、再生創(chuàng)造條件，也能延緩關(guān)節(jié)軟骨的退行速度；3）臭氧能降低人體內(nèi)PGE2、IL-1β、TNF-α等血清因子的表達(dá)，可調(diào)控上述因子所介導(dǎo)的信號(hào)通路，經(jīng)過(guò)氧自由基激活機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng)，阻斷自身異常免疫反應(yīng)，減輕非特異性炎癥改變，從而消除受累神經(jīng)根的免疫炎性癥狀。

IL-1β是一種促炎癥介質(zhì)，可刺激滑膜細(xì)胞合成，破壞關(guān)節(jié)軟骨多種酶，也能促進(jìn)滑膜細(xì)胞生長(zhǎng)，加快軟骨基質(zhì)降解，抑制透明軟骨特異性膠原的合成。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞合成，可抑制成骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞合成，抑制蛋白聚糖與軟骨膠原合成，降解軟骨基質(zhì)，從而加速關(guān)節(jié)軟骨缺失。此外，TNF-α還會(huì)促進(jìn)IL-1β分泌，IL-1β又可以激活TNF-α，二者可協(xié)同破壞軟骨結(jié)構(gòu)。PGE2表達(dá)與機(jī)體炎癥反應(yīng)、疼痛程度密切相關(guān)，有廣泛而持續(xù)的擴(kuò)血管效果，而血管新生也是膝骨關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)之一。有研究表明，PGE2、IL-1β、TNF-α可干擾滑膜組織的新陳代謝，共同參與膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及發(fā)展過(guò)程，而炎癥因子可產(chǎn)生大量氧自由基，加速其氧化過(guò)程，破壞關(guān)節(jié)黏液中的透明質(zhì)酸，減弱膝關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)械性保護(hù)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變加劇[10]。本研究顯示，觀察組患者治療后的PGE2、IL-1β、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，表明臭氧與玻璃酸鈉聯(lián)合使用可起到相互協(xié)同、增強(qiáng)效果，玻璃酸鈉能潤(rùn)滑關(guān)節(jié)軟骨，減輕其摩擦損傷，而臭氧可產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)拮抗劑，緩解膝關(guān)節(jié)炎癥損傷。

表3 兩組患者治療前后血清因子水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血清因子水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

PGE2(pg/ml) IL-1β(pg/ml) TNF-α(pg/ml)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 1.39±0.37 0.89±0.26a 6.08±1.22 4.42±0.51a 9.8±1.3 7.1±0.9a觀察組 46 1.37±0.35 0.45±0.12a 6.11±1.25 2.36±0.28a 9.9±1.2 5.2±0.6a t值 0.266 10.300 0.116 24.014 0.262 11.631 P值 0.790 0.000 0.907 0.000 0.793 0.000

綜上所述，透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射可有效改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能，也能減輕疼痛程度，抑制PGE2、IL-1β、TNF-α在體內(nèi)的表達(dá)，療效優(yōu)于單用透明質(zhì)酸鈉。