血管軟化丸治療腦梗死對血栓相關(guān)因子和自噬的影響

王 媛，秦合偉，劉建東

（1.河南省駐馬店市中醫(yī)院腦病一區(qū)，河南 駐馬店 463000；2.河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

急性腦梗死是臨床常見的缺血性腦血管疾病，頸動脈粥樣硬化性引起的腦梗死占所有腦梗死的20%左右［1］。動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板黏附聚集、脂質(zhì)代謝障礙等多個方面。新近研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死發(fā)生時腦缺血再灌注損傷與自噬密切相關(guān)［2］。本研究用血管軟化丸輔治急性腦梗死并觀察其對血栓相關(guān)因子和自噬相關(guān)指標(biāo)的影響，報道如下。

1 臨床資料

共80例，均為2016年3月至2018年3月課題組收治的急性腦梗死患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組各40例。觀察組男20例，女20例；年齡42～73歲，平均（51.15±8.02）歲；病程（16.87±3.16）h。對照組男19例，女21例；年齡41～74歲，平均（51.23±7.04）歲；病程（17.05±6.08）h。兩組年齡、性別、病程、神經(jīng)功能缺損評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，發(fā)病時間在6～72h，首次確診為急性腦卒中，既往無卒中史；②有局限性神經(jīng)功能缺損，并經(jīng)過頭顱MRI或者CT證實(shí)有梗死病灶；③年齡40～70歲；④中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯心、肺、肝、腎衰竭，有腦出血、出血性腦梗死或有腦梗死既往史。

2 治療方法

兩組根據(jù)病情，予以常規(guī)療法。包括抗血小板凝聚、腦細(xì)胞保護(hù)劑、清除自由基、控制血壓、血糖以及維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持。

觀察組加用血管軟化丸治療［5］。山楂30g，建曲30g，萊菔子15g，陳皮12g，清半夏9g，茯苓15g，連翹12g，郁金12g，枸杞子15g，三七12g，珍珠30g，代赭石30g。由醫(yī)院煎藥房按照要求，熬制成湯劑。每日1劑，每劑煎成2包，早晚分服。

兩組均治療4周后進(jìn)行療效評價。

3 觀察指標(biāo)

清晨采集空腹靜脈血，離心分離血漿進(jìn)行測定血漿同型半胱氨酸（HCY）、血管性假血友病因子（VWF）和a顆粒膜蛋白-140（GMP-140）等血栓相關(guān)因子指標(biāo)［6］。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定各組血清中的LC3-Ⅱ、Beclin1表達(dá)量［2］。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評定神經(jīng)功能［7］，采用Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）積分法評定日常生活能力［8］。

4 治療結(jié)果

兩組治療前后血栓相關(guān)因子指標(biāo)比較見表1。

表1 兩組治療前后血栓相關(guān)因子指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組治療前后血栓相關(guān)因子指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 Hcy（pg/mL）VWF（ng/mL） GMP-140（μg/L）觀察組 40治療前 20.11±4.56 51.87±9.19 74.16±11.09治療后 9.88±0.95*△ 35.14±6.87*△ 54.47±8.23*△對照組 40治療前 19.99±4.81 52.01±9.08 74.21±11.78治療后 16.76±3.57* 38.39±6.75* 59.36±7.19*

兩組治療前后自噬相關(guān)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組治療前后自噬相關(guān)指標(biāo)比較 （μg/mL，±s）

表2 兩組治療前后自噬相關(guān)指標(biāo)比較 （μg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 LC3-Ⅱ Beclin1觀察組 40 治療前 1.31±0.37 2.18±0.64治療后 3.29±0.73*△ 4.88±0.53*△對照組 40 治療前 1.29±0.61 2.22±0.33治療后 2.67±0.55* 3.51±0.51*

兩組治療前后NIHSS和BI積分比較見表3。

表3 兩組治療前后患者NIHSS和BI積分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后患者NIHSS和BI積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 NIHSS BI觀察組 40 治療前 14.08±3.09 54.07±9.85治療后 2.31±0.49*△ 64.19±7.76*△對照組 40 治療前 13.98±2.87 53.98±7.45治療后 7.59±1.19* 59.04±6.19*

5 討 論

腦梗死是由于各種原因引起腦血管閉塞，導(dǎo)致血管供應(yīng)區(qū)腦功能損害和該血管供應(yīng)區(qū)神經(jīng)受損引起的綜合征［9］。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血液黏滯性明顯增高，血流變慢，腦血流量相應(yīng)減少，進(jìn)而形成血栓，導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙，腦組織發(fā)生不可逆性損害，缺血、缺氧性壞死，引起肢體功能障礙［10］。研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸（HCY）代謝異常能夠直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致膽固醇以及脂蛋白在血管壁沉積，促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓的形成［6］。血漿血管性假血友病因子（VWF）水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血小板粘附性密切相關(guān)，血漿a顆粒膜蛋白-140（GMP-140）是血栓前狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志物，VWF和GMP-140均在凝血反應(yīng)中起重要作用［11］。

目前認(rèn)為腦缺血再灌注損傷與自噬有關(guān)，在細(xì)胞缺血、缺氧的情況下，機(jī)體自行適度激活自噬并起到神經(jīng)保護(hù)作用［12］，其中LC3-Ⅱ被看作是監(jiān)測自噬活性的特異性標(biāo)志物，Beclin1蛋白可調(diào)控自噬前體的形成，是自噬啟動的標(biāo)志，二者的大量表達(dá)可促進(jìn)自噬發(fā)生［13］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)自噬體數(shù)量增加，LC3-Ⅱ和Beclin1 表達(dá)水平上調(diào)，神經(jīng)損傷減輕；而給予自噬抑制劑后，LC3-Ⅱ和Beclin1表達(dá)水平下調(diào)，自噬體數(shù)量減少，神經(jīng)損傷加?。?4］。

腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇。病機(jī)為正氣虧虛，復(fù)因勞欲過度陰陽失調(diào)、氣血逆亂，產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀，上犯于腦，腦脈痹阻。以氣虛為本，瘀阻為標(biāo)，氣血運(yùn)行不利，則腦脈痹阻。復(fù)方血管軟化丸方中山楂消一切飲食積滯，尤長于消肉食油膩之積，為君藥；建曲消食健胃、長于化酒食陳腐之積，萊菔子下氣消食除脹、長于消谷物面食之積，半夏、茯苓健脾燥濕化痰，郁金、三七行氣散結(jié)，活血化瘀，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，珍珠母、代赭石平肝潛陽降逆祛痰，共為臣藥；陳皮理氣和中，取其“治痰先理氣，氣順則痰消”之意，為佐藥；甘草健脾和中，調(diào)和諸藥為使。諸藥合用，共奏消積化痰、活血化瘀、平肝潛陽之功，使血行痰清，氣血流通。研究表明，血管軟化丸能夠降低血清炎性因子，調(diào)節(jié)血脂，抑制頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制頸動脈斑塊的發(fā)生發(fā)展，避免腦梗死的進(jìn)一步發(fā)展［15］。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血管軟化丸能通過調(diào)控TLR9介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化效應(yīng)，抑制頸動脈斑塊的發(fā)生發(fā)展［16］。

研究結(jié)果顯示，治療后觀察組Hcy、VWF和GMP-140血栓相關(guān)因子水平較治療前明顯降低，從而抑制了腦梗死的進(jìn)一步發(fā)展。觀察組LC3-Ⅱ、Beclin1表達(dá)量均較治療前明顯升高，表明血管軟化丸能夠減輕腦梗死患者的神經(jīng)損傷。觀察組NIHSS積分和BI積分較治療前明顯改善，表明血管軟化丸能夠促進(jìn)腦梗死功能康復(fù)和提高日常生活能力。綜上所述，血管軟化丸治療急性腦梗死能夠降低血栓相關(guān)因子水平，改善自噬相關(guān)指標(biāo)。