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    11例兒童RAS通路病的臨床特點(diǎn)和基因突變類型

    2019-04-08 09:04:04江轉(zhuǎn)南劉祖霖張麗娜侯樂樂黃思琪宋青芳梁立陽
    關(guān)鍵詞:基因突變位點(diǎn)通路

    江轉(zhuǎn)南,劉祖霖,張麗娜,侯樂樂,孟 哲,黃思琪,宋青芳,梁立陽

    (中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科,廣東廣州510120)

    RAS通路病是一組以絲裂原活化蛋白激酶通路異常(RAS/mitogen-activated protein kinase,RAS/MAPK)為共同發(fā)病機(jī)制的遺傳性疾病。在RAS/MAPK通路中編碼激活酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases,TRK)、RAS蛋白、RAS功能的調(diào)節(jié)器以及下游信號傳感器的基因出現(xiàn)突變均會導(dǎo)致RAS通路病,包括7種亞型:1型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1,NF1)、努南綜合征(Noonan syndrome,NS)、多色素痣型努南綜合征(Noonan syndrome with multiple lentigines,NSML)、毛細(xì)血管-動靜脈畸形綜合征(capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome,CMAM),科斯特洛綜合征(Costello syndrome,CS),心臟-皮膚-面綜合征(cardio-facio-cutaneous syndrome,CFC)和類1型神經(jīng)纖維瘤病(Legius syndrome,LS)[1]。RAS通路病總發(fā)病率為1/1 000,其中以NS最常見,發(fā)病率達(dá)1/1 000~1/2 500,其次是1型神經(jīng)纖維瘤病,發(fā)病率約1/3 000,但CS和CFC非常罕見,發(fā)病率分別為1∶1 290 000和1∶810 000,NSML尚無發(fā)病率統(tǒng)計(jì)[2]。現(xiàn)將我科確診的11例RAS通路病患者的臨床資料和基因變異類型結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和分析。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集

    收集2015年10月至2018年6月來我院就診并經(jīng)基因測序確診的11例RAS通路病患兒的臨床資料,包括家族遺傳史、出生史、個人生長發(fā)育史、既往疾病史、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果、基因檢測結(jié)果、影像學(xué)結(jié)果等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有受試患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測 所有患兒均進(jìn)行血、尿、糞便常規(guī)檢查、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜等,部分患兒根據(jù)癥狀選擇性行心臟超聲、頭顱核磁共振、腦電圖和生長激素激發(fā)試驗(yàn)等輔助檢查,了解病情并排除其他病因。

    1.2.2 基因檢測 分別抽取患兒及其父母靜脈血各2 mL,送至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心公司進(jìn)行基因測序。

    1.2.3 突變分析 對于測序結(jié)果中的變異位點(diǎn),參照人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM)、寡核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(dbSNP)、人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)、ClinVar數(shù)據(jù)庫和DrugBank數(shù)據(jù)庫等確定變異位點(diǎn)性質(zhì)。

    2 結(jié)果

    2.1 患兒臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

    本文11例RAS通路病患兒包括3例NF1、4例NS、1例NSML、2例CS和1例CFC,未包括CMAM和LS。初診年齡最小者6個月,最大者12歲,男性6例,女性5例。主要癥狀包括身材矮小、特殊面容、先天性心臟病、牛奶咖啡斑、運(yùn)動發(fā)育落后、血小板減少、抽搐、肌張力異常、隱睪等。特殊面容特征包括卷發(fā)、前額突出、眼距寬、鼻梁塌陷和低耳位等(圖1)。先天性心臟病包括動脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、肺動脈狹窄和卵圓孔未閉。11例患兒的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

    2.2 治療與隨訪

    3例NS患兒正在進(jìn)行重組人生長因子(recombinant human growth hormone,rh-GH)治療,目前療效理想,暫無不良反應(yīng),除1例NS患者有手部良性腫物切除史暫無復(fù)發(fā)外,余3例在隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤生長。2例CS患兒目前在隨訪過程中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤生長,針對語言、運(yùn)動發(fā)育遲緩進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練、口服神經(jīng)營養(yǎng)藥物干預(yù)治療和個性化教育,患兒的運(yùn)動及智力均進(jìn)步,但身高生長速度明顯落后。1例NF1患兒口服奧卡西平抗癲癇治療,另1例NF1患兒口服苯海索調(diào)節(jié)肌張力,療效均可。余1例NF1、1例CFC以及1例NSML患兒目前仍在隨訪監(jiān)測中,暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤生長。

    圖1 3例RAS通路病患兒的面部特征Fig.1 Craniofacial features of three RASopathies patients

    2.3 基因突變類型與家系分析

    基因檢測結(jié)果顯示(表2):突變基因類型包括NF1基因、PTPN11基因、RAF1基因、BRAF基因和HRAS基因;不同的突變位點(diǎn)共9個;8例為新發(fā)突變,3例遺傳自父母。其中NS.1與NS.2患兒是兄妹關(guān)系,NS.1示先證者,其父親有嚴(yán)重矮小表型,3者攜帶相同的突變位點(diǎn),追溯其父親血緣成員均無異常表型。另外,NF.1患兒的突變位點(diǎn)遺傳于母親,其母親為獨(dú)生子女,有“神經(jīng)纖維瘤”表現(xiàn),但其外祖父母在其母親2歲時已逝世(未透露逝世原因)。3例陽性家族遺傳史患兒的家系家譜圖如圖2。

    3 討論

    3.1 RAS通路病的臨床共性

    RAS通路病的共同發(fā)病機(jī)制為RAS/MAPK通路異常。RAS/MAPK通路在調(diào)控生長發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、代謝以及多種激素細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。因此,RAS通路病具有多種共同臨床表現(xiàn),包括特殊面容、身材矮小、運(yùn)動發(fā)育落后、心血管、皮膚、神經(jīng)等多系統(tǒng)異常以及腫瘤易感性等,臨床實(shí)踐中僅憑臨床表現(xiàn)很難具體分型。但因基因突變位點(diǎn)的差異,各亞型間亦存在相對特異性表現(xiàn)[1-2]。

    3.2 RAS通路病的臨床特性

    3.2.1 NS臨床特性 NS是一種常染色體顯性遺傳病,1968年由Jacqueline Noonan首次報道[3]。主要特征包括身材矮小、運(yùn)動發(fā)育落后、智力低下、特殊面容、多系統(tǒng)組織異常以及腫瘤易感性等[3-4]。NS患者的面部特征包括“三角形”臉型、前額寬、眼裂下斜、內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂、耳位低、耳輪后旋、頸短和頸蹼等[2]。本文4例NS患兒均有特殊面容,尤以NS.4患兒的面部特征相對典型。NS患者多伴有口腔牙齒畸形,可表現(xiàn)為高腭弓、恒牙不長、外生牙畸形等[2]。80%以上的NS患者有心血管病變,以肺動脈狹窄最常見,其次是肥厚型心肌?。?]。本文3例NS患兒有先天性心臟病史,包括1例動脈導(dǎo)管未閉、1例房間隔缺損和1例房間隔缺損合并肺動脈狹窄術(shù)后。NS患者的皮膚病變多表現(xiàn)為皮膚色素沉著、卷發(fā)稀發(fā)、指甲營養(yǎng)不良等[6]。約80%男性NS患者伴有隱睪,部分存在生殖障礙,女性NS患者的生殖功能多數(shù)正常[7]。相對其他RAS通路病而言,血液系統(tǒng)異常是NS較為獨(dú)特的臨床表現(xiàn),如血小板減少、凝血功能異常和骨髓增生異常等,可以為首發(fā)癥狀[8],本文2例NS患兒亦曾以血小板減少為主要癥狀就診。另外,NS患者亦可有消化、神經(jīng)和骨骼系統(tǒng)病變,表現(xiàn)為早期喂養(yǎng)困難、脾大、早期運(yùn)動發(fā)育落后、癲癇、肌張力減低、雞胸、漏斗胸、脊柱側(cè)彎等[7,9-10]。目前已報道12種基因突變與NS以及NS樣疾病的發(fā)病有關(guān),較為常見的3種基因分別為PTPN11(>50%)、SOS1(約10%)和RAF1(5%~10%),另外 9種基因包括KRAS、NRAS、BRAF、SHOC2、CBL、MAP2K1、A2ML1、SOS2和RIT1等[1-2,11-12]。NS患者的基因型和臨床表型存在一定的相關(guān)性,比如PTPN11基因突變者常伴有嚴(yán)重身材矮小和低胰島素樣生長因子-1水平;RAF1或RIT1基因突變者心血管異常發(fā)病率明顯升高等[1,6-7]。目前,NS仍以臨床診斷為主,主要參考1994年荷蘭作者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13],而對于臨床診斷有困難者,則可行基因檢測以明確診斷。有關(guān)NS患者的治療,以對癥與隨訪為主,心血管或骨骼異常者需定期隨訪,必要時介入或外科手術(shù)治療;國內(nèi)外已推薦NS患者使用rh-GH促進(jìn)生長發(fā)育。本文3例正在進(jìn)行rh-GH治療的NS患兒,尚無不良反應(yīng),療效理想。

    表1 患兒主要臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 The main clinical manifestations and laboratory examination of patients(n=11)

    表2 RAS通路病患兒的基因突變結(jié)果Table 2 Gene mutation results of 11 cases of RASopathies patients

    圖2 3例陽性家族遺傳史患兒的家系家譜圖Fig.2 Family tree of 3 patient with positive family history

    3.2.2 NSML臨床特性 NSML是一種極罕見的常染色體顯性遺傳病,目前已報道的NSML病人數(shù)約200例[2]。NSML的面部特征與NS相似,但相對不典型,如下頜前凸、巨舌、不伴頸蹼等。NSML的典型特征則是頸部、面部、上軀干多發(fā)性色素痣,常于4~5歲時出現(xiàn),兒童期呈指數(shù)增長,青春期后可達(dá)數(shù)千[2]。本文確診的1例NSML的臨床表現(xiàn)非常典型,全身色素痣隨年齡增長,伴牛奶咖啡斑和隱睪。感音神經(jīng)性耳聾在NSML患者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于NS患者,發(fā)病率分別為NSML>20%和NS<5%[14]。在多種RAS通路病中,肥厚型心肌病的發(fā)病率在NSML患者中是最高的,達(dá)80%以上[15]。NSML的致病基因有3種,包括PTPN11基因、RAF1基因和BRAF基因[1-2],其中PTPN11基因和BRAF基因亦是NS的致病基因,因此兩種綜合征臨床表現(xiàn)相似,但因突變位點(diǎn)不一樣,兩者亦有差異性。本文NSML患者的突變基因位點(diǎn):PTPN11Exon12:c.1403C>T;p.(Thr468Met),該位點(diǎn)已有報道。

    3.2.3 NF1臨床特性 NF1是一種常染色體顯性遺傳病,典型臨床特征包括多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、皮膚牛奶咖啡斑、虹膜色素錯構(gòu)瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨骼發(fā)育不良等[1-2]。神經(jīng)纖維瘤是NF1的特異性臨床表現(xiàn),屬于周圍神經(jīng)鞘的良性腫瘤,主要發(fā)生在頭頸區(qū)。NF1的臨床診斷可參照NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)[16],但對于不滿足NIH診斷標(biāo)準(zhǔn),但又高度懷疑為NF1的患者,基因檢測可為診斷提供重要依據(jù)。NF1基因突變是NF1的重要發(fā)病機(jī)制,該基因編碼的神經(jīng)纖維瘤素是一種腫瘤抑制物,是RAS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子。NF1基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤素的負(fù)性調(diào)節(jié)作用消失,從而引起RAS的活性增高,最終導(dǎo)致異常的細(xì)胞增生和腫瘤生長[17]。目前,NF1以手術(shù)治療為主,手術(shù)切除不會增加新的神經(jīng)纖維瘤的出現(xiàn)幾率,或者引起未完整切除部分發(fā)生惡變。神經(jīng)纖維瘤的復(fù)發(fā)與年齡、病變部位和手術(shù)范圍相關(guān)[18-19]。本文3例NF1患者均有典型皮膚牛奶咖啡斑表現(xiàn);其中癥狀性癲癇表現(xiàn)者1例,頭顱MR見多發(fā)異常信號影及左枕顳部分骨質(zhì)缺如,腦電圖清醒期見雙側(cè)額區(qū)、左側(cè)顳區(qū)陣發(fā)同步性中高波幅尖波;3例身高正?;蚱?。

    3.2.4 CS臨床特性 CS于40余年前首次由兒科醫(yī)生Costello JM報道,亦呈常染色體顯性遺傳。CS患者的面容相對粗陋,典型面部特征包括高前額、稀發(fā)卷發(fā)、內(nèi)眥贅肉、鼻梁塌、厚唇大嘴,且多伴有掌跖部皮紋深大、皮膚松弛、色素沉著等皮膚異常特征[20-21]。胎兒期超聲檢查即可發(fā)現(xiàn)CS患者頸部厚度增加、手腕尺側(cè)偏、短肱骨及羊水明顯增多等影像學(xué)表征[22]。高達(dá)80%的患者伴有心血管病變,與NS患者的相似。CS患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作可能性相對高,達(dá)20%~25%。關(guān)節(jié)松弛、先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、手腕尺側(cè)偏斜和跟腱緊繃等是CS患者較為特征性的骨骼病變[20],實(shí)驗(yàn)室檢查亦可發(fā)現(xiàn)骨密度低和維生素D缺乏等。橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及膀胱癌是CS患者常見的惡性腫瘤疾病,應(yīng)注意定期監(jiān)測。HRAS基因突變是CS的重要發(fā)病機(jī)制,目前已報道的突變位點(diǎn)已達(dá)10余種[23],本文2例CS患兒的突變位點(diǎn)一致,均為HRASxon2 :c.34G>A,p.Gly12Ser,該位點(diǎn)是最常見的突變類型,占80%以上,該突變可使RAS蛋白持續(xù)性激活,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度增殖,影響皮層的正常發(fā)育。CS的臨床診斷相對困難,不易與其他RAS通路病鑒別,基因測序有助于明確診斷。定期隨訪及改善患者整體健康和智力發(fā)育是Costello綜合征的治療目的。

    3.2.5 CFC臨床特性 CFC亦是一種常染色體顯性遺傳病,首次由Reynolds于1986年報道[24],CFC患者的臨床表現(xiàn)與NS、CS患者非常近似。CFC的面部特征包括相對大頭畸形、額頭高大、雙顳側(cè)變窄、眶上脊發(fā)育不良、鼻子基底部過寬、球狀鼻頭、人中溝深、耳位低、耳輪向后旋等[2];CFC患者常合并皮膚病變,如色素痣、皮膚角化過度癥等,亦可出現(xiàn)斜視、眼球震顫等眼科癥;而CFC患者的心血管病變亦與CS或NS相似。CFC患者常伴有神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的病變。目前發(fā)現(xiàn)CFC患者有4種基因突變類型,其中BRAF基因突變占75%,MAP2K1/MAP2K2基因突變占25%,KRAS基因突變占2%~3%[25]。CFC亦有明顯基因-表型相關(guān)性,BRAF突變患者可能更易出現(xiàn)心血管病變,如肺動脈狹窄、肥厚型心肌病以及房間隔缺損,可伴有中-重度智力障礙以及喂養(yǎng)困難;而MAP2K1/MAP2K2基因突變可能與早產(chǎn)、室間隔缺損、泌尿生殖系統(tǒng)或皮膚組織異常相關(guān)。因不易與NS、CS鑒別,基因測序有助于確診CFC。CFC治療原則與CS相似,以對癥與監(jiān)測為主。本文1例CFC患者有典型的臨床表現(xiàn),包括嚴(yán)重身材矮小、卷發(fā)、耳位低、運(yùn)動語言落后以及皮膚黏膜色素沉著等,其基因突變位點(diǎn)BRAFExon6 c.770A>G p.(Gln257Arg),為新發(fā)突變,既往已有文獻(xiàn)報道該致病位點(diǎn)。

    上述5種亞型RAS通路病臨床表現(xiàn)多樣,同時具有多種臨床共性和特性,其中NF1的臨床表現(xiàn)相對特異,容易確診,而另外4種綜合征則可通過面容特征、皮膚異常表現(xiàn)、骨骼病變、先心病類型以及是否伴有隱睪或血液系統(tǒng)異常等差異進(jìn)行初步臨床鑒別,比如:80%男性NS患兒伴有隱睪表現(xiàn);血液系統(tǒng)異常在NS患兒較為常見,如血小板減少、凝血功能異常和骨髓增生異常等,可以為首發(fā)癥狀;感音神經(jīng)性耳聾和肥厚型心肌病在NSML患兒當(dāng)中發(fā)生率高,且頸部、面部、上軀干可見多發(fā)色素痣;CS患兒面容丑陋,多伴有掌跖部皮紋深大、皮膚松弛、色素沉著等特異性皮膚表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)松弛、手腕尺側(cè)偏斜和跟腱緊繃等特異性骨骼病變;而新生兒難治性低血糖、喂養(yǎng)困難等則是CS和CFC患兒常見的早期表現(xiàn);若診斷仍有困難,建議借助基因測序以明確診斷。因該類疾病在早期無明顯特異性表現(xiàn),加之臨床醫(yī)師對RAS通路病認(rèn)識的不足,對于以新生兒低血糖、喂養(yǎng)困難為早期表現(xiàn)的嬰幼兒,常常不能引起臨床醫(yī)生的警惕。多數(shù)患兒在學(xué)齡期前期或?qū)W齡期因身材矮小、智力低下或運(yùn)動發(fā)育落后等就診才得以確診的。本文11例患兒中有7例患兒均以身材矮小、運(yùn)動發(fā)育落后為主訴,初診年齡中位數(shù)為7歲。學(xué)者們提倡該類疾病應(yīng)早期確診,對于臨床上遇到的以頑固性低血糖、喂養(yǎng)困難、身材矮小、特殊面容、智力低下以及多系統(tǒng)異常為表現(xiàn)的患兒,須警惕RAS通路病可能,確診后及時予對癥支持治療,包括早期聯(lián)合營養(yǎng)科制定喂養(yǎng)計(jì)劃改善患兒營養(yǎng)情況、嬰幼兒期制定個性化運(yùn)動及語言康復(fù)鍛煉提高患兒生活水平等,此類患兒需定期隨訪,密切監(jiān)測腫瘤、生長發(fā)育、心血管疾病等病情變化。

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