γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶與Framingham危險評分的相關(guān)性分析

林刁珠，孫 侃，黎 鋒，馮琬婷，張小云，黃楚霖，任 萌，嚴(yán) 勵

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州510120）

γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（Gamma-glutamyltransferase，γ-GT，GGT）既往被視為肝膽道疾病及酗酒相關(guān)疾病的指標(biāo)，但近年來越來越多的研究顯示其與動脈粥樣硬化相關(guān)，與冠心病、心力衰竭、卒中及其預(yù)后相關(guān)［1-2］。我們前期研究發(fā)現(xiàn)其與尿蛋白的排泄也有一定相關(guān)性［3］。心血管疾病是我國人群死亡的首要原因，尤其35～54歲人群死亡率增長最迅猛，因此早期預(yù)測心血管疾病患病風(fēng)險非常重要［4］。Framingham危險評分（Framingham risk score，F(xiàn)RS）是全球使用最廣泛的心血管疾病危險初篩工具，是Framingham心臟研究基于數(shù)據(jù)開發(fā)的第一個預(yù)測十年心血管疾病風(fēng)險的運算法則，不同性別運算法則不一致，參數(shù)包括年齡、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、高血壓是否用藥及現(xiàn)階段是否吸煙［5-6］。GGT與冠心病、心力衰竭或其并發(fā)癥、預(yù)后的關(guān)系近年來備受關(guān)注，但我國研究人群多是已發(fā)生心血管疾病的患者或除年齡外還有其他心血管疾病高危因素的人群，本研究旨在探討GGT與FRS的相關(guān)關(guān)系，以便能更早期發(fā)現(xiàn)心血管疾病的中高?；颊?。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2011年6～11月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院開展了一項針對廣州社區(qū)居民的橫斷面流行病學(xué)研究。該研究為全國多中心前瞻性研究REACTION研究的一部分［7］?？偣?0 104名居民登記，有9 916名受試者簽署了知情同意書和完成該研究，入組率為98.1%。剔除缺失GGT數(shù)據(jù)58名，排除既往有心肌梗塞病史24名、腦卒中病史52名、冠心病病史238名，最終有9 544名受試者進入統(tǒng)計分析。研究對象全部簽署了知情同意書。本研究經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

受試者完成統(tǒng)一的問卷，問卷內(nèi)容包括社會學(xué)人口資料、既往病史及生活方式。吸煙和飲酒史中現(xiàn)階段吸煙及飲酒指近半年經(jīng)常吸煙或飲酒。所有的受試者均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員進行體格檢查。血壓是在受試者休息5 min后使用歐姆龍全自動電子血壓計測量，3次測量的平均值納入統(tǒng)計分析。所有受試者均空腹靜脈采血檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、GGT、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）（全自動生化儀Beckman CX-7 Biochemical Autoanalyser，Brea，CA，USA）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（Bio-Rad，Hercules，CA）。

FRS評分法則參照NCEP-ATPⅢ指南［6］，根據(jù)不同性別的運算法則計算出各個參數(shù)的相應(yīng)得分，最后求和得出總分，再查表得出相應(yīng)的十年心臟病危險評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)分析使用SAS 9.2進行分析。對呈正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間差異采用單因素方差分析，組間采用Bonferroni分析。對呈偏態(tài)的定量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，先通過對數(shù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后再進行統(tǒng)計分析。定性資料以頻數(shù)及百分率表示，多組組間差異采用χ2檢驗。相關(guān)關(guān)系采用多變量Logistic回歸分析。均采用雙側(cè)檢驗，P值＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者的基本臨床資料

血清GGT水平根據(jù)四分位數(shù)分為4組：Q1＜15 U/L（n=2 407例）、Q2 15～19.9 U/L（n=2 302例）、Q3 20～28.9 U/L（n=2 442例）、Q4 ≥29 U/L（n=2 393例）。9544名受試者以GGT四分位數(shù)分組的臨床資料見表1。結(jié)果顯示與GGT最低四分位數(shù)組相比，隨著GGT水平的升高，吸煙、飲酒者增多，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍、血壓、血糖、血脂（HDL-C除外）水平增高（P均＜0.001）。

2.2 不同GGT水平心血管疾病中高危風(fēng)險的比例

FRS評分法則參照NCEP-ATPⅢ指南［6］，根據(jù)不同性別的運算法則計算出各個參數(shù)的相應(yīng)得分，參數(shù)包括年齡、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、高血壓是否用藥及現(xiàn)階段是否吸煙最后求和得出總分，再查表得出相應(yīng)的10年心臟病危險評分，將FRS≥10%定義為10年心血管疾病中高危風(fēng)險，按GGT四分位數(shù)分組，4組FRS≥10%的比例分別為5.23%、11.12%、19.16%、25.95%，可見隨著GGT水平的升高，心血管疾病的10年患病風(fēng)險明顯升高（P＜0.001，圖1）。

表1 不同四分位數(shù)GGT組受試者的基本臨床資料比較Table 1 Characteristics of study population according to quartiles of GGT level

2.3 GGT與FRS相關(guān)關(guān)系

將GGT四分位數(shù)作為分類變量，與10年心血管疾病中高危風(fēng)險流行情況進行Logistic多重回歸模型分析，結(jié)果如表2所示，與GGT最低四分位數(shù)組相比，隨著GGT水平的升高，10年心血管疾病中高危風(fēng)險比例明顯增高（P＜0.001）。校正了年齡和性別、BMI、吸煙史、飲酒史、HbA1c、LDL-C、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）等多種混雜因素后這種相關(guān)關(guān)系依然存在，最高四分位數(shù)組中高危風(fēng)險比例是最低四分位數(shù)組的1.72倍（P＜0.001）。

3 討論

3.1 GGT與心血管疾病關(guān)系

圖1 不同GGT水平十年心血管疾病中高危風(fēng)險的比例Fig.1 The incidence of intermediate and high risk of developing CHD at 10 years in different quartile GGT groups

表2 四分位數(shù)GGT與心血管疾病中高危風(fēng)險的回歸模型結(jié)果Table 2 Odds Ratio for coronary heart disease（FSR≥10%）according to quartiles of GGT level

GGT既往被發(fā)現(xiàn)主要分布于上皮細(xì)胞、肝毛細(xì)膽管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，近年來研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中也存在GGT，而且斑塊內(nèi)的GGT活性與全身GGT水平密切相關(guān)［1-2］。GGT與心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡相關(guān)，而且是獨立于肝臟疾病、酒精及傳統(tǒng)的心血管危險因素［1-2，8-12］。Framingham 心血管病隊列研究對3 451名受試者平均隨訪19年，結(jié)果顯示GGT水平與心血管疾病及死亡都有相關(guān)性，而且校正了目前已知的危險因素其相關(guān)性仍然存在［13］。芬蘭對28 838名25～74歲的受試者平均隨訪11.9年，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)GGT獨立于其他危險因素與冠心病的發(fā)生相關(guān)［14］。韓國的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)GGT與冠心病的發(fā)生相關(guān)［15］。土耳其對2 058名受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者的GGT水平與FRS呈正相關(guān)［16］。而我國人群缺乏類似的大樣本前瞻性研究，既往的橫斷面研究主要關(guān)注的是有心血管疾病或其高危人群等特殊人群。本研究通過對大樣本人群的分析也發(fā)現(xiàn)血清GGT水平與FRS相關(guān)，即使GGT水平仍在正常范圍，GGT水平的升高已經(jīng)對心血管疾病風(fēng)險有一定的預(yù)測價值。本研究關(guān)注的是社區(qū)居民，且同時關(guān)注的是十年心血管疾病中高危風(fēng)險，具有普遍適用性及早期推廣性。

近年來研究還發(fā)現(xiàn)GGT與心血管疾病的危險因素相關(guān)。Framingham心血管病隊列研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)GGT與代謝綜合征相關(guān)［13］。日本對3 681名中年男性隨訪7年及法國對3 345名受試者隨訪3年，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)調(diào)整了多種混雜因素后高水平GGT仍然是MS的危險因素［17］。本研究結(jié)果也顯示隨著GGT水平增高，吸煙者增多，肥胖尤其是中心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、血脂異常多種心血管疾病高危因素水平增高。但是校正了常見的高危因素后GGT與FRS仍存在相關(guān)，提示該相關(guān)關(guān)系不僅僅是基于這些傳統(tǒng)已知的高危因素。

3.2 可能機制

谷胱甘肽是機體內(nèi)主要的抗氧化劑，血清GGT在谷胱甘肽分解代謝中發(fā)揮重要作用，可以介導(dǎo)氧化反應(yīng)，通過谷胱甘肽/GGT依賴的鐵還原反應(yīng)對低密度脂蛋白進行氧化，血清GGT水平升高可能增強GGT結(jié)合脂蛋白進入動脈粥樣化斑塊，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，進而引發(fā)心血管事件發(fā)生［1，11，18-19］。有研究發(fā)現(xiàn) GGT 正常高值已是氧化應(yīng)激早期的敏感指標(biāo)［20-21］，也已有發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性和頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）的增厚［16］。GGT還與炎癥反應(yīng)相關(guān)。有研究顯示GGT與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）相關(guān)［22］。Valjevac等［23］探討了 GGT 與CRP對預(yù)測急性冠脈綜合征患者心肌梗死的功效，結(jié)果顯示CRP≥13.4 mg/L敏感性68.1%、特異性62.5%，GGT≥61.5 U/L敏感性66.0%、特異性62.0%，而聯(lián)用CRP和GGT更佳，敏感性71.4%、特異性69.6%，提示GGT也能作為一個預(yù)測急性冠脈綜合征病情的輔助指標(biāo)。GGT還被發(fā)現(xiàn)在白三烯合成過程中發(fā)揮重要作用［24］。而炎癥反應(yīng)是發(fā)生動脈粥樣硬化的重要機制［25］。

但到目前為止，GGT與心臟疾病之間確切關(guān)系及其病理生理機制仍未明了，主要是由于很多因素可以影響GGT水平的升高，而目前已知的能影響GGT水平的藥物如胰島素增敏劑或抗氧化劑也會影響其他的肝酶和脂質(zhì)因素。而其他明確能夠降低GGT的藥物如門冬氨酸鳥氨酸顆粒、雙環(huán)醇片，目前僅用于肝?。?6］，缺乏用藥前后心臟疾病變化的觀察，需待后續(xù)前瞻性研究進一步探討三者的關(guān)系及機制。有研究給予載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除小鼠高脂喂養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊上的GGT表達增多，給予阿托伐他汀后發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊上的GGT的表達下降，可能與阿托伐他汀降低LDL水平從而減少GGT進入動脈粥樣硬化斑塊、降低炎癥因子水平、改善氧化應(yīng)激、降低血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）有關(guān)［27］。近年來已有研究發(fā)現(xiàn)GGT1位點是特異調(diào)控GGT活性的主要編碼基因，另外，新一代的DNA測序也可能發(fā)現(xiàn)影響GGT活性的重要基因變異，為進一步探討兩者關(guān)系提供了新的方向［28］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究僅為橫斷面研究，未進行前瞻性研究。其次，本研究未探討GGT提示心血管疾病中高危風(fēng)險的切點值，但本研究已將GGT分為四分位數(shù)，最高四分位數(shù)的切點值雖仍在正常范圍但風(fēng)險最高。再次，本研究未能將所有氧化應(yīng)激的混雜因素去除。GGT作為一項常規(guī)生化檢測項目，具有價格低廉、普遍開展的特點，適用于社區(qū)居民的篩查，GGT水平與十年心血管疾病危險評分FRS存在相關(guān)關(guān)系，建議常規(guī)體檢早期重視GGT，有利于早期評估及干預(yù)心血管疾病中高危人群。