倫理委員會在兒童藥物臨床試驗中的作用探討Δ

劉 毅，朱彥麗，歐 凌，張建民#

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院GCP辦公室，北京 100021； 2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100021)

1 兒童藥物臨床試驗的發(fā)展機遇

1.1 兒童藥品短缺，超說明書用藥現(xiàn)象未得到緩解

19世紀(jì)30年代，英國的哈利醫(yī)生發(fā)現(xiàn)藥物中兒童的用法與用量缺失嚴(yán)重，提出了“治療孤兒”的概念，提醒人們要重視兒童用藥的開發(fā)[1]。我國超過90%的藥物沒有“兒童版”。目前常用的3 500多個藥品品種中，兒童劑型僅約60種(含中成藥)[2]。藥品生產(chǎn)企業(yè)對已上市藥品缺少二次開發(fā)意愿。心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤等成人常見疾病治療藥品，在兒童中超說明書用藥(off-label drug use，OLDU)現(xiàn)象屢有發(fā)生，難以保證兒童用藥的安全性與有效性。通過開展兒童藥物臨床試驗，獲得療效與安全性證據(jù)，減少發(fā)生于兒童的藥害事件，提高兒童用藥的可及性，是治療兒童疾病和改善兒童健康水平的有效途徑，并已經(jīng)得到了廣泛共識[1-3]。

1.2 國家政策助力兒童藥物臨床試驗發(fā)展

1.2.1 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(the international council for harmonization，ICH)：我國兒童藥物臨床試驗起步晚，且未建立完整的培訓(xùn)體系。2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China food and drug administration，CFDA)加入ICH，我國的藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實施國際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南[4]。這是規(guī)范兒童藥物臨床試驗的良好契機。ICH的指導(dǎo)原則中，多達13項對兒童藥物臨床試驗具有指導(dǎo)意義(見表1)。其中，ICH-E11[5]是兒童臨床試驗方案設(shè)計的重要參考文件。

1.2.2 國家政策助力兒童藥物臨床試驗發(fā)展：2011年以來，國家先后發(fā)布鼓勵研發(fā)、改革審批和技術(shù)指導(dǎo)等多項政策，從制度上、技術(shù)上和經(jīng)濟上為解決兒童用藥短缺問題提供了有效路徑和方法，兒童藥物研發(fā)受到重視，臨床試驗數(shù)量增長顯著。首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(以下簡稱“我院”)每年新增藥物臨床試驗數(shù)量從2012年的6例/年增至12例/年(見圖1)。兒童藥物臨床試驗發(fā)展方向明確，未來可期。

表1 兒童藥物臨床試驗需要參考的ICH指導(dǎo)原則Tab 1 ICH guidelines for reference to clinical trials on children’s medicine

圖1 2012—2017年我院各年新增兒童藥物臨床試驗項目數(shù)Fig 1 Number of new clinical trials on children’s medicine in our hospital in each year during 2012-2017

2 嚴(yán)格的倫理審查是保障兒童權(quán)益的重要手段

兒童有復(fù)雜的生理系統(tǒng)，生長發(fā)育、心理特征及藥物代謝特征與成人不同，不同年齡段的兒童，其軀體和心理特征也存在一定差異[6]。倫理委員會需對兒童(監(jiān)護人)與成人的相異點保持關(guān)注。

2.1 基于兒童特點的試驗方案審查策略

在對兒童臨床試驗方案的初始審查中，倫理委員會應(yīng)更關(guān)注那些在成人試驗中不常被考慮的風(fēng)險，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離及對生長發(fā)育的影響等[7]；應(yīng)對所批準(zhǔn)的臨床試驗進行跟蹤審查，直至試驗結(jié)束。結(jié)合機構(gòu)具體情況編制《臨床試驗項目風(fēng)險識別、預(yù)估、評估表》[8]，預(yù)估項目難度，合理擬定年度/定期跟蹤審查頻率。尤其是對于高風(fēng)險項目，應(yīng)通過增加年度跟蹤審查頻率來保證受試患兒的安全與權(quán)益。

2.2 對知情同意過程及知情同意書的審查策略

倫理委員會應(yīng)審查知情同意過程是否對試驗?zāi)康?、試驗風(fēng)險、可替代療法、隨時退出試驗且不受歧視等詳細說明。知情同意書在描述試驗內(nèi)容與過程時應(yīng)突出兒童(監(jiān)護人)關(guān)注點，如：收集的血液標(biāo)本為靜脈血還是末梢血及總采血量；是否接受放射性檢查及頻次；訪視周期與頻次(是否導(dǎo)致學(xué)齡兒童曠課)。項目應(yīng)備有適齡的兒童版知情同意書，適當(dāng)運用分組討論、實景模擬、小視頻、小插畫甚至卡通片的形式，以便于兒童理解。

2.3 對嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)的審查

SAE指藥物臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡及導(dǎo)致先天畸形等事件[9]。各臨床試驗機構(gòu)依據(jù)法規(guī)制定了完善的SAE管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作流程(standard operating procedure，SOP)。2015年2月，CFDA在《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(征求意見稿)中引入“可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious and unexpected suspected adverse reaction，SUSAR)”，并明確上報主體為申辦方[10]。倫理委員會應(yīng)重視SUSAR，盡快制定相應(yīng)的審查原則。

3 研究兒童倫理疑難問題是促進兒童藥物臨床試驗開展的有力措施

嚴(yán)格的倫理審查，可以避免患兒暴露在不必要的風(fēng)險中，切實保護其利益。但這也可能打擊了申辦方和研究者的積極性，致使被若干政策激活的兒童藥物臨床試驗失去活力。面對研究者缺少兒童臨床試驗經(jīng)驗的現(xiàn)狀，倫理委員會需積極思考審查過程中的倫理挑戰(zhàn)，推動問題解決，從而促進兒童藥物的研究。

3.1 安慰劑在兒童藥物臨床試驗中的應(yīng)用

雙盲、安慰劑、隨機對照更利于評價新藥的療效，被視為“臨床試驗的金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。成人藥物臨床試驗中，安慰劑對照試驗屢見不鮮。安慰劑對照試驗具有方法學(xué)上的必要性，但道德合理性廣受質(zhì)疑[12]。在兒童藥物臨床試驗中，尤其當(dāng)存在有效治療方法時，采用安慰劑對照需具備的條件與是否合乎道德仍然是倫理委員會需要深入研究的問題。Sammons等[13]對具有兒童研究經(jīng)驗人員的問卷調(diào)查中，假設(shè)將安慰劑分別用于鎮(zhèn)痛和抗菌藥物治療的新藥研究試驗中，統(tǒng)計被調(diào)查者是否愿意入組兒童，且評估其所在倫理委員會的態(tài)度，結(jié)果顯示，僅有1/3的人員選擇同意在鎮(zhèn)痛治療研究中入組兒童并認(rèn)為倫理委員會允許試驗進行，抗菌藥物治療方面有接近1/2的人員選擇同意；部分被調(diào)查者認(rèn)為安慰劑不適合用于鎮(zhèn)痛治療(71%)或抗菌藥物治療(41%)中，并建議僅將試驗藥與陽性藥對照。我院開展的3項小兒多動癥/抽動癥的試驗采用了安慰劑對照，方案中均明確提出家長的對兒童心理、行為的干預(yù)對多動癥/抽動癥起到了一定的治療效果，并且不影響入組的輕癥患兒的日常學(xué)習(xí)、生活。但在實際操作中，入組速度明顯慢于其他項目。兒童心理容易受家長(監(jiān)護人)或研究者語言、行為的影響。如何在知情同意過程中向患兒解釋安慰劑試驗，使其充分了解利弊非常重要。國外對安慰劑有一定的研究[12-14]，但我國醫(yī)療、文化環(huán)境與國外差異較大，國外經(jīng)驗平移至我國使用需慎重考慮。我國兒童領(lǐng)域安慰劑應(yīng)用的條件有待明確。

3.2 是否該為兒童提供受試者補助

成人藥物臨床試驗中給予適當(dāng)?shù)牟盥醚a助、誤工補助及通信補助等已經(jīng)得到了公認(rèn)，但是在兒童藥物研究中給予補助帶來的影響(見圖2)和補助標(biāo)準(zhǔn)，值得商榷。

圖2 是否給予受試者補助對兒童藥物臨床試驗的影響Fig 2 Effects of whether to give the subject a subsidy on clinical trials on children’s medicine

在美國，接近25%的兒童臨床研究對受試者提供了補償[15]。美國兒科學(xué)會建議控制兒童試驗補助金額，并且禁止在試驗結(jié)束前披露經(jīng)濟補助方案，以保證補助的發(fā)放不會影響對兒童是否應(yīng)該參與臨床試驗的判斷[15]。歐盟禁止所有針對兒科研究的“激勵措施或經(jīng)濟誘導(dǎo)”[16]。我國目前無相關(guān)法規(guī)支持，且無學(xué)會對兒童補助情況進行討論。

基于此，建議將受試者補助分為一般性補助、補償性補助與激勵性補助，依據(jù)實際情況具體分析。(1)一般性補助：患兒因參與臨床試驗產(chǎn)生的費用，如住院費、護理費、檢查費及藥物耗材費用。適當(dāng)?shù)爻袚?dān)部分補助，不會對父母理性判斷帶來影響。(2)補償性補助：因參與臨床試驗，監(jiān)護人需陪同照顧而產(chǎn)生的差旅費、誤工費；患兒付出的時間與精神成本。研究者可以通過給予父母一定的補助，要求其完成相應(yīng)的任務(wù)，如陪同照料孩子，以提高依從性。(3)激勵性補助：鼓勵患兒(監(jiān)護人)參與藥物臨床試驗的費用。如有些疾病OLDU嚴(yán)重，且藥品療效、安全性在長期臨床實踐中已得到驗證，需要通過規(guī)范臨床試驗獲得證據(jù)，補充藥品說明書，使患兒明確獲益?？赏ㄟ^適當(dāng)經(jīng)濟補助或獎品，激勵患兒(監(jiān)護人)參與研究，獲得證據(jù)，增加適應(yīng)證，緩解OLDU，承擔(dān)社會責(zé)任。

3.3 如何獲取急癥患兒父母的知情同意

在英國的新生兒監(jiān)護室，90%的新生兒都要接受沒有兒童適應(yīng)證的藥品或器械的治療[17]。這提示，開展兒童搶救用藥臨床試驗的重要性與緊迫性。需要在較短的時間內(nèi)對新生兒家長講解試驗?zāi)康?、試驗風(fēng)險與受益等，并需要家長迅速做出自愿參與的決定，考驗了研究者的知情談判水平。目前，我國缺乏關(guān)于尋求父母知情同意的適當(dāng)時間表和程序的準(zhǔn)則。Jansen-van der Weide等[18]將知情談判分為非緊急狀況(充分知情的狀態(tài))、時間緊迫(<24 h)、迅速決定和患兒死亡后的知情同意等4種情況，并通過具體案例，陳述每種情況下家長的心理狀態(tài)、知情同意書的設(shè)計和知情同意過程等；該研究總結(jié)，在緊急時刻，家長沒有時間去思考臨床試驗的細節(jié)，研究者需提供易于閱讀且含有核心信息的讀本，便于父母理解。

4 組織兒童藥物研究倫理知識的培訓(xùn)

4.1 組織全國性兒童藥物臨床試驗倫理專題培訓(xùn)班

我國兒科醫(yī)師總體數(shù)量不足，兒科資源配置存在嚴(yán)重的地區(qū)、城鄉(xiāng)和省份不均[19]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)顯示，兒童藥物臨床試驗機構(gòu)與兒童醫(yī)療資源正相關(guān)，專業(yè)呈現(xiàn)出數(shù)量較成人少且分布不均的情況(見圖3)。倫理委員會應(yīng)促進成立兒童藥物臨床試驗聯(lián)盟，定期擬定題目，召開“兒童藥物臨床試驗專項討論會”，兼顧培養(yǎng)合格研究者和解決實際發(fā)生的問題，推動兒童藥物研究的發(fā)展。

圖3 兒童/成人同專業(yè)機構(gòu)數(shù)量對比(2018年11月)Fig 3 Comparison of numbers of professional institutes between children and adults (Nov. 2018)

4.2 多種形式開展機構(gòu)內(nèi)研究者的倫理培訓(xùn)

兒科醫(yī)師醫(yī)療任務(wù)繁重，具有豐富的臨床知識，但缺少臨床試驗經(jīng)驗和積極性?？山Y(jié)合機構(gòu)的具體情況，通過組織討論、發(fā)放宣傳冊及啟動會中再培訓(xùn)等多種形式，提高研究者對藥物臨床試驗的認(rèn)知。

總之，兒童藥物臨床試驗倫理委員需要通過嚴(yán)格的倫理審查，保證受試患兒的安全與權(quán)益；積極解決倫理難題，提高研究者、申辦方的積極性；開展多種形式的交流、培訓(xùn)，提高研究者的整體水平，為兒童藥物研究工作保駕護航。