血行播散性肺結(jié)核并發(fā)真菌感染致繼發(fā)血小板減少一例

李偉 王勇 張翠薇

血行播散性肺結(jié)核多因結(jié)核分枝桿菌一次或反復(fù)多次沿血液循環(huán)播散至肺部，引起肺部彌漫性病變，屬結(jié)核病中危重性疾病，多由原發(fā)性肺結(jié)核發(fā)展而來(lái)，也可由其他結(jié)核干酪樣病灶破潰到血液引起。多起病較急，可致多器官功能受損，預(yù)后極差。血行播散性肺結(jié)核并發(fā)真菌感染為破損呼吸道黏膜上皮組織下行感染所致[1]，當(dāng)繼發(fā)血小板減少時(shí)，常提示彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)大大增高，預(yù)示著存在嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染[2]，需結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)，進(jìn)行綜合診斷。現(xiàn)分析1例血行播散性肺結(jié)核患者并發(fā)真菌感染繼發(fā)血小板減少的臨床診治過(guò)程，為臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)患者的診治提供新的思路。

臨床資料

患者，女，45歲，既往1年前行左膝關(guān)節(jié)滑膜炎手術(shù)。因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰1個(gè)月，加重5 d”于2016年11月9日就診于黑龍江省傳染病防治院?；颊哂?016年10月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱(最高達(dá)40.0 ℃)，咳嗽，咳白色泡沫樣痰，厭食、乏力、消瘦，體質(zhì)量下降約10 kg。自行服用消炎、止咳、退熱等藥物后上述癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)?；颊? d前，上述癥狀加重，伴呼吸困難、胸悶、氣短，咳少許鮮紅血痰，以“肺炎”入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予青霉素類(lèi)、炎琥寧等藥物治療3 d后癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，血氧飽和度為60%～70%，伴有高熱、呼吸困難、胸悶，氣短等癥狀。次日轉(zhuǎn)診至當(dāng)?shù)鼐C合醫(yī)院以“肺炎”收治入院；給予亞胺培南、溴己新等藥物治療1 d后癥狀仍未見(jiàn)緩解，11月9日行痰抗酸桿菌涂片鏡檢，結(jié)果為“+”，考慮為肺結(jié)核，于當(dāng)日由120急救車(chē)轉(zhuǎn)診至我院就診，門(mén)診以“血行播散性肺結(jié)核、左膝關(guān)節(jié)滑膜炎術(shù)后、咯血”收住入院?；颊呒韧鶡o(wú)結(jié)核病及家族血液系統(tǒng)疾病史，以及相關(guān)疾病癥狀。

一、入院后體格檢查

體溫36.0 ℃，脈搏128次/min，呼吸頻率21次/min，血壓 90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者意識(shí)清醒，體質(zhì)虛弱，面色蒼白，持續(xù)高流量吸氧，口唇發(fā)紺，頸靜脈充盈，端坐位呼吸，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；全身皮膚鞏膜無(wú)黃染，四肢散在大小不等的紅色斑片，壓之不褪色；淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大；頸軟、無(wú)抵抗、頸靜脈無(wú)怒張；雙肺呼吸音減弱，雙肺可聞及干、濕性啰音，偶有哮鳴音，心率128次/min，律齊，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹部柔軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動(dòng)性濁音陰性；雙下肢水腫，病理征陰性，左膝關(guān)節(jié)支具固定致左下肢活動(dòng)障礙。

二、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查

1.血?dú)夥治?2016-11-10)：酸堿度(pH)7.50(參考值7.35～7.45)；二氧化碳分壓(PCO2)：36.95 mm Hg[參考值35～45 mm Hg(4.65～5.98 kPa)]；氧分壓(PO2)：46.48 mm Hg [參考值80～100 mm Hg(0.64～13.3 kPa)]；動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)：0.87(參考值0.91～0.99)；實(shí)際碳酸氫根(AB)：29.55 mmol/L(參考值22～27 mmol/L)；標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根(SB)：29.82 mmol/L(參考值22～27 mmol/L)。

2.結(jié)核病相關(guān)檢查(2016-11-11)：痰抗酸桿菌涂片鏡檢(2016-11-09，外院)：“+”；痰結(jié)核分枝桿菌耐藥基因芯片法檢測(cè)及菌種鑒定：對(duì)利福平、異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇均敏感，結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性；血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢查陽(yáng)性；特異性A抗原[早期分泌靶抗原6(ESAT-6)] 2 斑點(diǎn)形成細(xì)胞(spots forming cells，SFCs)/2.5×105外周血單核細(xì)胞(PBMC)，特異性B抗原[培養(yǎng)分泌蛋白(CFP-10)]>50 SFCs/2.5×105PBMC(參考值均為<6 SFCs/2.5×105PBMC)；血清結(jié)核分枝桿菌抗體三項(xiàng)檢測(cè)：38 kDa抗體(相對(duì)分子質(zhì)量38 000抗體)陰性、脂阿拉伯甘露聚(LAM)抗體陽(yáng)性。

3.其他細(xì)菌檢查：痰一般細(xì)菌培養(yǎng)鑒定(2016-11-14)：白假絲酵母菌“++++”。便常規(guī)(2016-11-10)：鏡檢可見(jiàn)真菌。

4.其他血液檢查：(1)血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)5.42×109/L；白細(xì)胞分類(lèi)：中性粒細(xì)胞0.91，淋巴細(xì)胞0.08；紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)3.0×1012/L；血紅蛋白(Hb)78 g/L；血小板(ALT)3×109/L，血小板壓積(PCT)0.00%(參考范圍0.11%～0.23%)。(2)心血管生物學(xué)標(biāo)志物：腦鈉肽(NBP)4046 ng/L[正常參考值(0～125) ng/L)。(3)凝血功能檢查：D-二聚體定量 297 μg/L[正常參考值(0～243) μg/L]，余指標(biāo)正常。(4)生化檢查：白蛋白19.7 g/L[參考范圍(35.0～55.0) g/L]，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 75 U/L[正常參考值(0～40) U/L]，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 117 U/L(正常參考值0-60 U/L)，尿素氮(BUN)6.8 mmol/L[(正常參考值(2.30～7.20) mmol/L)]，C-反應(yīng)蛋白(CRP)：155 mg/L[(正常參考值(0.00～5.00) mg/L)]；超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP) 240 mg/L(正常參考值≤8 mg/L)；降鈣素原(PCT)49.44 μg/L[(正常參考值(0～0.5) μg/L)]。

三、胸部CT檢查

胸部CT掃描(2016-11-10)：顯示雙側(cè)胸廓對(duì)稱(chēng)，縱隔居中，雙肺實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)密度均勻、邊界清晰的粟粒樣陰影。部分病灶融合成斑片狀影，邊界較清，密度欠均勻，右側(cè)胸腔及心緣見(jiàn)液體密度影，肺門(mén)影不大，縱隔內(nèi)見(jiàn)明顯增大淋巴結(jié)(圖1，2)。

四、診斷及治療

綜合以上臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、CT掃描結(jié)果，初步診斷為：急性血行播散性肺結(jié)核，雙肺涂(陽(yáng))，結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)(陽(yáng))初治，貧血，血小板減少，肺部感染，低蛋白血癥，心功能不全，左膝關(guān)節(jié)滑膜炎術(shù)后。

治療給予抗結(jié)核(異煙肼0.3 g、乙胺丁醇0.75 g、吡嗪酰胺1.5 g，均1次/d，口服；利福霉素0.5 g、阿米卡星0.4 g，均1次/d，靜脈滴注)、保肝(水飛薊賓葡甲胺0.2 g/次，3次/d，口服)、抗凝血(咖啡酸0.3 g/次、云南白藥0.5 g/次，均3次/d，口服)、抗感染(左氧氟沙星0.4 g，1次/d，靜脈滴注)、抗真菌(氟康唑0.2 g，1次/d，靜脈滴注)治療；同時(shí)給予患者補(bǔ)充白蛋白、保護(hù)胃黏膜治療，呋塞米靜脈滴注減輕心臟負(fù)荷，硝普鈉、多巴胺合用糾正心力衰竭，每日輸注血小板2 IU治療量進(jìn)行對(duì)癥治療，輸血小板前靜脈滴注地塞米松10 mg以預(yù)防輸液反應(yīng)。

治療第2天時(shí)，患者飽餐后突然出現(xiàn)呼吸困難、心悸、胸悶、氣短、腹脹等癥狀。體格檢查示：端坐位呼吸，頸靜脈怒張，肝頸靜脈回流征陽(yáng)性，心率 117次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹膨隆，雙下肢水腫。急查心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，廣泛T波低平，ST-T缺血性改變，診斷心力衰竭。立即給予去乙酰毛花苷0.2 mg臨時(shí)靜脈滴注以減慢心率，30 min 后患者呼吸困難癥狀逐漸緩解。血常規(guī)復(fù)查(2016-11-12)： WBC 5.72×109/L；白細(xì)胞分類(lèi)：中性粒細(xì)胞0.83，淋巴細(xì)胞0.12；RBC 3.13×1012/L； Hb 81 g/L； PLT 18×109/L；PCT 0.00%。繼續(xù)給予輸血小板2 IU治療量對(duì)癥治療，地塞米松10 mg輸血小板前靜脈滴注預(yù)防輸液反應(yīng)。

治療6 d后復(fù)查血常規(guī)(2016-11-18)：WBC 5.94×109/L；白細(xì)胞分類(lèi)：中性粒細(xì)胞0.78； RBC 4.35×1012/L；Hb 117 g/L；PLT 80×109/L；PCT 0.06%。生化復(fù)查(2016-11-18)：白蛋白 40.7 g/L，GGT 233 U/L，hsCRP 6.93 mg/L。患者無(wú)呼吸困難、胸悶、氣短、心悸、咯血癥狀。皮膚出血點(diǎn)、瘀斑逐漸消失。根據(jù)檢查結(jié)果停止使用水飛薊賓葡甲胺，改為雙環(huán)醇(50 mg/次，3次/d，口服)以加強(qiáng)護(hù)肝治療。胸部CT復(fù)查：雙側(cè)胸廓對(duì)稱(chēng)，縱隔居中，雙肺內(nèi)見(jiàn)斑片狀影、淡片狀影及條索狀影，邊界不清，密度不均勻，雙肺部分支氣管擴(kuò)張，肺門(mén)影不大，縱隔內(nèi)見(jiàn)增大淋巴結(jié)。右側(cè)胸膜粘連。心包見(jiàn)液體密度影(圖3)。與11月10日CT掃描圖像相比，粟粒影完全吸收，肺部炎癥明顯吸收。

抗結(jié)核藥物治療1個(gè)月時(shí)，患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腫脹加重，膝關(guān)節(jié)CT掃描復(fù)查：左膝關(guān)節(jié)骨破壞伴關(guān)節(jié)周?chē)撃[，考慮為膝關(guān)節(jié)結(jié)核可能性大(圖4)。請(qǐng)我院骨科會(huì)診：建議肺部好轉(zhuǎn)后，擇期手術(shù)，其性質(zhì)有待病理結(jié)果。治療第35天時(shí)，患者劇咳后出現(xiàn)胸悶、胸痛、氣短等癥狀，胸部CT復(fù)查(圖5)：發(fā)現(xiàn)自發(fā)性氣胸，立即給予胸腔閉式引流術(shù)，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至氣胸完全消失。補(bǔ)充診斷：左膝關(guān)節(jié)結(jié)核可能性大，右側(cè)自發(fā)性氣胸。患者經(jīng)積極治療后一般狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，但活動(dòng)后仍出現(xiàn)輕度胸悶、氣短、咳嗽等癥狀，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。血常規(guī)復(fù)查(2017-02-26)：WBC 6.45×109/L；白細(xì)胞分類(lèi)：中性粒細(xì)胞0.59；RBC 3.63×1012/L；Hb 107 g/L；PLT 300×109/L；PCT 0.16%。患者肺部病灶明顯好轉(zhuǎn)(圖6)。因患者經(jīng)濟(jì)困難，無(wú)法承受手術(shù)費(fèi)用，于2017年2月 26日暫出院保守治療，目前仍跟蹤隨訪，患者膝關(guān)節(jié)腫脹較住院時(shí)有所好轉(zhuǎn)，但未回院復(fù)查。

討 論

血行播散性肺結(jié)核多起病急劇，與結(jié)核分枝桿菌侵入肺內(nèi)數(shù)量、次數(shù)及自身免疫系統(tǒng)等因素有關(guān)[3]；早期發(fā)生于肺間質(zhì)，以肺泡間隔增厚、小葉間隔、臟層胸膜及血管支氣管束周?chē)霈F(xiàn)增殖性結(jié)節(jié)和滲出壞死性粟粒樣結(jié)節(jié)為主，邊界清晰，大小均勻，彌漫性分布。真菌感染屬條件致病菌，這種條件致病菌，多與長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，包括頭孢三代、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，以及糖皮質(zhì)激素有關(guān)[4]。血行播散性肺結(jié)核患者由于細(xì)胞免疫功能降低、廣泛應(yīng)用抗生素等因素導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)障礙，容易并發(fā)真菌感染[5]。一項(xiàng)關(guān)于186例肺結(jié)核患者繼發(fā)真菌感染的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗感染藥物及并發(fā)糖尿病患者組顯著高于單一肺結(jié)核非真菌感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明肺結(jié)核并發(fā)真菌感染與應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素有關(guān)[6]?；仡櫡治龃死颊甙l(fā)病原因，考慮與膝關(guān)節(jié)滑膜炎手術(shù)后機(jī)體免疫功能降低，結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行播散至肺部；以及術(shù)后膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫脹，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，菌群失調(diào)，繼發(fā)真菌感染有關(guān)?；颊呖菇Y(jié)核治療1個(gè)月時(shí)，膝關(guān)節(jié)腫脹加重，考慮與關(guān)節(jié)腔膿液量有關(guān)，提示抗結(jié)核藥物治療時(shí)體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌不能被迅速有效抑制；同時(shí)也不能排除患者手術(shù)時(shí)，是否存在膝關(guān)節(jié)結(jié)核的可能性。

血行播散性肺結(jié)核繼發(fā)真菌感染病因與機(jī)體防御功能降低、高齡及長(zhǎng)期多種抗生素濫用有關(guān)。兩病并發(fā)感染可造成氣道高反應(yīng)性刺激及支氣管內(nèi)膜細(xì)胞損傷，引起感染菌沿口腔下行到支氣管黏膜，從而累及肺組織[1，5]。真菌感染繼發(fā)血小板減少，考慮與大量應(yīng)用抗生素后繼發(fā)混合菌感染、造成肺毛細(xì)血管受損有關(guān)[2]。張利群和阿爾泰[7]報(bào)告1例急性粟粒性肺結(jié)核并發(fā)血小板減少性紫癜患者，認(rèn)為其發(fā)病與結(jié)核分枝桿菌侵入血管壁及骨髓，使其通透性增加，從而抑制血小板生成有關(guān)。

以往血行播散性肺結(jié)核患者，影像學(xué)檢查呈現(xiàn)“三均勻”改變[8]，本例患者影像學(xué)檢查顯示的結(jié)節(jié)影并非均勻一致，呈不均質(zhì)磨玻璃樣大片狀改變，其內(nèi)可見(jiàn)細(xì)小結(jié)節(jié)影。筆者考慮與同時(shí)并發(fā)真菌感染，造成影像學(xué)改變不典型有關(guān)。本例患者3次胸部CT檢查示雙肺散在不均質(zhì)磨玻璃樣大片影及細(xì)小結(jié)節(jié)影明顯吸收，考慮與急性期肺部并發(fā)細(xì)菌及真菌感染有關(guān)，但經(jīng)對(duì)癥治療后病灶吸收也較快。

黃麥玲等[9]的研究顯示，33例老年急性血行播散性肺結(jié)核患者中僅7例涂陽(yáng)(占21%)、4例羅氏培養(yǎng)陽(yáng)性(占12%)，提示血行播散性肺結(jié)核涂陽(yáng)及培陽(yáng)率均較低。可能與病變侵犯肺間質(zhì)，與支氣管不能完全相通有關(guān)[7]。本例患者痰結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)均為陽(yáng)性，筆者考慮與結(jié)核病灶相互融合，結(jié)核分枝桿菌侵犯肺泡，沿支氣管管道排出有關(guān)。

血行播散性肺結(jié)核致貧血、血小板降低，臨床上并不少見(jiàn)，但血小板計(jì)數(shù)達(dá)個(gè)位數(shù)的情況實(shí)屬罕見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制考慮與結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行播散至骨髓內(nèi)并快速大量繁殖，并由于炎性反應(yīng)減少了WBC及Hb的生成，血管壁通透性增強(qiáng)，血管壁損傷，應(yīng)激狀態(tài)時(shí)促使PLT生成減少[10]。本例患者血常規(guī)檢查WBC、PLT均明顯減少，需行骨髓穿刺術(shù)進(jìn)一步定性；但因患者精神狀態(tài)極差，無(wú)法行此項(xiàng)檢查，但也不能完全排除骨髓性病變導(dǎo)致造血功能障礙?？紤]患者及家族既往無(wú)血液系統(tǒng)疾病史，且患者既往也無(wú)相關(guān)疾病癥狀，經(jīng)科內(nèi)討論及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為其WBC、PLT明顯減少為應(yīng)激反應(yīng)性多器官功能受損，造成貧血、低蛋白血癥等，與血行播散性肺結(jié)核并發(fā)真菌感染有關(guān)。

凝血因子中D-二聚體是判斷血栓形成和栓塞的特異性指標(biāo)，而本例患者D-二聚體數(shù)值升高，考慮存在血栓形成。急性血行播散性肺結(jié)核并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)可造成急性肺水腫、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等多臟器功能損傷。本例患者治療第2天出現(xiàn)心功能不全，分析與發(fā)生急性肺水腫導(dǎo)致多器官功能不全有關(guān)。因患者PLT異常降低，給予糖皮質(zhì)激素地塞米松10 mg靜脈滴注，可以有效抑制炎癥反應(yīng)，減輕患者肺水腫；硝普鈉與去乙酰毛花苷對(duì)癥應(yīng)用，可減輕心臟負(fù)荷，使患者病情得以控制。另外，相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，認(rèn)為D-二聚體>1.6 mg/L可大大提高對(duì)ARDS的診斷性，特異性較強(qiáng)[11]。而ARDS診斷需結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)，回顧分析本例患者，實(shí)驗(yàn)室檢查存在多指標(biāo)異常，不能完全排除血行播散性肺結(jié)核并發(fā)ARDS導(dǎo)致應(yīng)激性血小板減少的可能。

血行播散性肺結(jié)核患者并發(fā)自發(fā)性氣胸，與肺邊緣的粟粒性病灶侵及肺間質(zhì)、肺泡，造成充血水腫、肺體積增大，病灶破潰入胸腔有關(guān)。本例患者發(fā)病前曾有劇咳，促使胸膜下形成局限性氣腫，并肺大皰形成，彈性下降，導(dǎo)致肺大皰破裂[12]。但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究證明血行播散性肺結(jié)核并發(fā)氣胸與真菌感染有關(guān)，有待進(jìn)一步進(jìn)行探討。

以往急性血行播散性肺結(jié)核的治療，建議短期采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，強(qiáng)化抗結(jié)核藥物治療，以及營(yíng)養(yǎng)支持和免疫增強(qiáng)劑等對(duì)癥治療，能有效控制病情進(jìn)展。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以明顯提高療效，使患者轉(zhuǎn)危為安[13]。而本例患者治療期間，均未給予大劑量糖皮質(zhì)激素行沖擊治療，筆者認(rèn)為重癥結(jié)核病并發(fā)真菌感染繼發(fā)血小板減少，導(dǎo)致多器官功能不全者采用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)權(quán)衡利弊，采取個(gè)體化治療措施。

血行播散性肺結(jié)核并發(fā)真菌感染繼發(fā)血小板減少時(shí)，應(yīng)早診斷、早治療，可減少患者發(fā)生并發(fā)癥，降低患者死亡率。