二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2018年版)

母義明，紀立農(nóng)，寧光，李光偉，單忠艷，李焱，孫子林，李延兵，趙家軍，王衛(wèi)慶，朱大龍，洪天配，童南偉，周智廣1，鄒大進1，劉超1，李強1，郭立新1，彭永德1，陳璐璐1，肖新華，余學鋒，王佑民，姬秋和2，李啟富2，李春霖2，李全民2，時立新2，李益明2，石勇銓2，翟所迪0，趙志剛1，楊婉花2，紀立偉，趙榮生0，吳久鴻

1.中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853；2.北京大學人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100044；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200025；4.北京阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100037；5.中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110001；6.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510120；7. 東南大學附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210009；8.中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510000；9.山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟南 250021；10.南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210000；11.北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100191；12.四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；四川 成都 610041；13.中南大學湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410011；14. 海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433；15.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210028；16. 深圳大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳， 518055；17.北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730；18. 上海市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200080；19.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430022；20.北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730；21.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，湖北 武漢 430030；22.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230022；23. 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710032；24.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 404000；25.中國人民解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，北京 100853；26.火箭軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100088；27. 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，貴州 貴陽 550004；28.上海華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433；29.上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433；30.北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；31.北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050；32.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；33.北京醫(yī)院藥劑科，北京 100730；34. 戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心藥劑科，北京 100101

二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有60多年的歷史，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。二甲雙胍具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)、衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)、明確的預防心血管并發(fā)癥等臨床證據(jù)。因此，該藥已經(jīng)成為全球防控糖尿病的核心藥物。

二甲雙胍在我國已經(jīng)有30多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。2014年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》的問世和2016年版的更新，為我國臨床醫(yī)生正確認識、合理使用二甲雙胍提供了重要的學術(shù)參考。近兩年，二甲雙胍相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)不斷豐富，新型降糖藥物與二甲雙胍聯(lián)合使用的臨床證據(jù)不斷涌現(xiàn)，因此，我國內(nèi)分泌臨床專家、藥學專家再次對《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》進行更新。推薦意見、循證醫(yī)學證據(jù)分級、縮略語見表1～3。

1 臨床地位與使用時機

1.1 二甲雙胍為什么被推薦為治療T2DM的一線首選和全程用藥？

二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用可有效降低T2DM患者的FPG及PPG，可以使HbA1c下降1.0%～2.0%(去除安慰劑效應(yīng)后)[1-4]，可使中國新診斷T2DM患者的HbA1c降低1.8%(含安慰劑效應(yīng))，且不受體重影響[5]。在相似的基線HbA1c條件下，最佳有效劑量(2000mg/d)的二甲雙胍的降糖療效優(yōu)于其他口服降糖藥[6]。二甲雙胍緩釋片與普通片的療效相似[7]。二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善[8](Ⅰ級)。與以其他口服降糖藥作為一線治療相比，以二甲雙胍作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯(lián)合胰島素治療的時間最晚[9]，后續(xù)需要調(diào)整治療方案的概率也最低[10]。二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險[11-14]。另外，二甲雙胍具有心血管保護作用[15]。二甲雙胍的長期治療與新診斷T2DM患者及已經(jīng)存在心血管疾病的T2DM患者的心血管事件發(fā)生風險下降顯著相關(guān)[16](Ⅰ級)。薈萃分析顯示[17]，二甲雙胍可降低糖尿病患者的全因死亡率。

表1 主要推薦意見及證據(jù)級別Tab 1 Level of evidence of the main recommendations

二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，單獨使用時不增加低血糖發(fā)生的風險，其胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風險[18-20]。與其他降糖藥物相比，二甲雙胍具有良好的成本-效益比[21](Ⅰ級)。

表 2 循證醫(yī)學證據(jù)的分級Tab 2 Evidence-grading criteria

表 3 縮略語 Tab 3 Abbreviations

因此，新近國內(nèi)外糖尿病指南[1,22,23]均建議，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎(chǔ)治療藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。

1.2 二甲雙胍是否只是超重或肥胖T2DM患者的首選用藥？

回顧性和前瞻性臨床研究[24-26]結(jié)果均顯示，二甲雙胍在超重、肥胖、正常體重的T2DM患者中療效相當(Ⅰ級)。因此，體重不是能否使用二甲雙胍治療的決定因素。無論對于超重、肥胖或體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南[1,22,23,27]均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首選用藥。

1.3 二甲雙胍能否預防糖尿??？

二甲雙胍能夠減少糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風險，具有良好的耐受性和長期的有效性[1,28]。

DPP[29]是一項糖尿病預防計劃的隨機對照研究，結(jié)果顯示，強化生活方式干預和二甲雙胍(850mg，每日2次)治療，3年內(nèi)T2DM的發(fā)生率分別降低58%和31%(Ⅰ級)。DPP隨訪研究[30]顯示，生活方式干預組和二甲雙胍組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34%和18%(Ⅰ級)。DPP/DPPOS[31,32]結(jié)果顯示，與強化生活方式干預相比，二甲雙胍減少糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，減少患者體重增加，且接受二甲雙胍干預者10年內(nèi)醫(yī)療花費更低(Ⅰ級)。印度IDPP研究[33]顯示，二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預聯(lián)合應(yīng)用均能降低糖尿病的發(fā)生風險，分別為26.4%和28.2%(Ⅱ級)。印度D-CLIP研究[34]顯示，二甲雙胍(1000mg/d)聯(lián)合生活方式干預可顯著降低超重或肥胖糖尿病前期人群進展為T2DM的發(fā)生率(Ⅱ級)。

目前我國尚未批準二甲雙胍用于預防糖尿病。

2 作用機制

2.1 二甲雙胍的降糖作用機制是什么？

二甲雙胍降低高血糖主要機制包括：①作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出[35]；②作用于外周組織(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用[36,37]；③作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平[38,39]；④激活AMPK，改善肌肉、脂肪、肝臟的能量代謝[40-43]。

3 劑量與臨床療效

3.1 二甲雙胍的最小、最大及最佳使用劑量分別是多少？

臨床研究顯示在500～2000mg/d的劑量范圍內(nèi)，二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關(guān)。500mg/d二甲雙胍可以降低HbA1c0.6%(去除安慰劑效應(yīng))，2000mg/d 可以降低HbA1c2.0%，且胃腸道反應(yīng)與1000mg或1500mg無明顯差異[2]。UKPDS研究中二甲雙胍強化治療劑量中位數(shù)達到2550mg/d[15]。因此，二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d，最佳有效劑量為2000mg/d。成人普通片可用的最大劑量為2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d[44]。

3.2 二甲雙胍使用時應(yīng)如何調(diào)整劑量？

二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用500～1000mg/d，l～2周后加量至最佳有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。二甲雙胍可在進餐時服用或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案：建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，隨后可逐步增加至1000mg，2次/d。二甲雙胍的血漿半衰期為5.1h，但它同時分布于紅細胞儲藏室，使得全血消除半衰期達17.6h。二甲雙胍1000mg，2次/d，可維持24h有效血藥濃度[45]。可根據(jù)患者狀況個體化治療，通常每日劑量1500～2000mg，分2～3次服用。從二甲雙胍普通片轉(zhuǎn)換為緩釋片時，推薦相同劑量轉(zhuǎn)換。注意事項：肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量，具體調(diào)整方法詳見第四節(jié)中有關(guān)“特殊人群用藥”。

3.3 二甲雙胍有哪些劑型？

目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片(250mg/片、500mg/片或850mg/片)、二甲雙胍緩釋片或膠囊(500mg/片或500mg/膠囊)、二甲雙胍腸溶片或膠囊(250mg/片或250mg/膠囊)、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥(如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑)組成的復方制劑。

3.4 不同劑型二甲雙胍的療效有區(qū)別嗎？

合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型之間應(yīng)該具有生物等效性。不同劑型的二甲雙胍主要區(qū)別在于給藥后溶出釋放行為不同：普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片和膠囊在腸道崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放。相對于普通片劑而言，緩釋制劑一天一次可能具有更好的胃腸道耐受性，可提高患者的用藥依從性[46-48]。

研究顯示[7,46]，等劑量二甲雙胍緩釋片1天1次與普通片1天2次或3次降低HbA1c能力相當?；仡櫺杂^察研究[48]顯示，二甲雙胍普通片轉(zhuǎn)變?yōu)榫忈屍?，患者用藥依從性顯著提高。

3.5 二甲雙胍單藥治療的降糖療效如何？

一項隨機、雙盲、平行對照研究[3]結(jié)果顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，二甲雙胍單藥治療29周可降低FPG3.2mmol/L、PPG4.0mmol/L、HbA1c1.8%(Ⅰ級)。在中國人群開展的安慰劑對照的臨床研究中，每日1000mg或每日1700mg二甲雙胍單藥治療可以使HbA1c分別降低0.7%和1.0%(去除安慰劑效應(yīng)后)[4](Ⅰ級)。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的曾經(jīng)接受短期胰島素治療后的T2DM患者中，以二甲雙胍(2000mg/d)為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療組與甘精胰島素治療組的降糖療效相當[49](Ⅰ級)。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍(1500mg/d)的降糖療效和阿卡波糖(300mg/d)相當[50](Ⅰ級)。

3.6 二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效如何？

二甲雙胍可改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出；磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點，但應(yīng)注意低血糖風險。二甲雙胍聯(lián)合格列本脲比單用二甲雙胍或單用格列本脲能更好地控制FPG和HbA1c

[51](Ⅰ級)。磺脲類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格列吡嗪/二甲雙胍復合制劑治療的血糖達標率(HbA1c＜7.0%)為36.3%，分別是單用二甲雙胍治療(8.9%)和單用格列吡嗪治療(9.9%)的4.1倍和3.7倍，同時復合制劑治療組FPG水平控制更好[52](Ⅰ級)。二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療的HbA1c降低幅度(1.7%)顯著高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療(0.9%)，且兩個治療組間低血糖、體重增加無顯著性差異[53](Ⅰ級)。

3.7 二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效如何？

二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙胍單用；羅格列酮/二甲雙胍的復合制劑與單用二甲雙胍比較，復合制劑降低HbA1c和FPG更顯著[54,55]。故胰島素抵抗嚴重的患者可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案。

3.8 二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物的療效如何？

格列奈類藥物屬于餐時促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷高HbA1c水平的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1c，而低血糖發(fā)生風險卻無顯著增加[56]。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進一步降低HbA1c、FPG和PPG，并提高達標率，而不良事件的發(fā)生率無顯著性差異[57]。

3.9 二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？

二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好地控制HbA1c、FPG和體重[58]。在中國T2DM人群中的隨機、對照研究顯示，二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的降糖療效優(yōu)于二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用[53](Ⅰ級)。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸道不良反應(yīng)。

3.10 二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效如何？

二甲雙胍與DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療，可針對T2DM不同的病理生理缺陷，發(fā)揮機制互補、協(xié)同增效的降糖作用。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水平且耐受性良好[59](Ⅰ級)。若患者無禁忌證或不耐受，建議在二甲雙胍單藥足量治療3個月療效不佳時，可考慮開始二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑治療。

3.11 二甲雙胍聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？

目前已在我國上市的SGLT-2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。SGLT-2抑制劑可有效抑制腎臟近曲小管SGLT-2的活性，減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而降低血糖。隨機對照試驗[60,61]和薈萃分析[62]均顯示，二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者加用SGLT-2抑制劑可進一步改善血糖控制，顯著減輕體重及改善血壓。

3.12 二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效如何？

二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動劑，可進一步降低FPG和HbA1c，提高血糖達標率，改善胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗，降低體重和收縮壓，且不增加嚴重低血糖發(fā)生的風險[63-65](Ⅰ級)。在我國T2DM人群中開展的隨機分組、對照性研究[64]顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍降糖療效相當，前者體重和血壓顯著降低，低血糖發(fā)生風險顯著減少，但患者對二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療所導致的胃腸道反應(yīng)的耐受性更差。

3.13 二甲雙胍聯(lián)合胰島素的療效如何？

二甲雙胍可以增強肝臟和肌肉組織的胰島素敏感性，口服降糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后應(yīng)保留二甲雙胍。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險；二者聯(lián)合還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關(guān)[11-14,66,67](Ⅰ級)。

HOME研究[13]顯示，較單純胰島素治療，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療顯著提高降糖療效，降低胰島素用量(胰島素日劑量平均減少19.63IU)，且體重增加更少(Ⅰ級)。對該研究的次級終點的分析顯示，二甲雙胍的治療與大血管事件相對風險降低40%相關(guān)。MERIT研究[14]顯示，與門冬胰島素30單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素30不僅有效控制血糖，而且不增加低血糖，胰島素所需劑量更少，患者體重增加更少(Ⅰ級)?；仡櫺匝芯縖68]顯示，一日多次胰島素注射或胰島素泵強化治療的住院T2DM患者，聯(lián)合二甲雙胍治療后可顯著減少血糖波動和夜間低血糖發(fā)生風險。

3.14 新診斷、初始HbA1c高的T2DM患者經(jīng)過短期胰島

素強化治療之后可否改成以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療方案？

一項中國的研究[49]：將經(jīng)短期胰島素治療后的T2DM患者隨機分為甘精胰島素治療組和以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療組，治療24周后，兩組降糖療效相當，且以二甲雙胍為起始的口服降糖藥治療方案簡單易行、依從性好，較好地控制體重，成本-效益比更佳。一項為期2年的開放標簽、平行分組、對照臨床研究[69]：經(jīng)胰島素治療后的T2DM患者，隨機分別接受二甲雙胍單藥治療或每3個月進行為期1～2周的間斷甘精胰島素聯(lián)合賴脯胰島素強化治療，結(jié)果顯示，使用二甲雙胍單藥治療較間斷胰島素治療更好地改善患者β細胞功能和HbA1c水平(Ⅱ級)。因此，接受短期胰島素治療的新診斷T2DM患者在高血糖癥狀得到改善后，可考慮改成以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療方案。

3.15 二甲雙胍是否應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達標時間？

在500～2000mg/d劑量范圍之間，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)[2]，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本-效益比[21]。ADOPT研究[70]顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下(Ⅰ級)。在一項長達104周的對照臨床研究[71]中，與西格列汀(100mg/d)單藥治療相比，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下的時間增加了約24周(Ⅰ級)。因此，在患者可以耐受的情況下，單藥最佳劑量(2000mg/d)的二甲雙胍治療不但可以使血糖盡早達標，而且可使血糖得到更長時間的良好控制。

3.16 二甲雙胍可否用于胰島素治療的1型糖尿病患者？

1型糖尿病患者在胰島素治療基礎(chǔ)上可以加用二甲雙胍[72]，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用二甲雙胍。

臨床研究[73]發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病患者中聯(lián)合使用二甲雙胍不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平，尤其是LDL-C水平。對于單用胰島素治療血糖控制不佳的1型糖尿病患者，如聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10%，減少使用胰島素所帶來的體重增加[74]。薈萃分析[75]顯示，二甲雙胍能降低1型糖尿病患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平，且不增加低血糖及酮癥酸中毒的發(fā)生風險(Ⅰ級)。

3.17 二甲雙胍的減重效果如何？

二甲雙胍具有減輕體重的作用。中國新診斷T2DM患者經(jīng)二甲雙胍單藥治療16周，正常、超重、肥胖患者的體重分別下降1.47kg、2.81kg、2.92kg[5]；基線BMI越高、腰圍越大的患者，使用二甲雙胍治療后體重下降越多[5,76]；但患者的基線BMI水平對二甲雙胍的療效無影響[5]。

磺脲類、格列酮類和胰島素等藥物的使用可增加患者體重，聯(lián)合二甲雙胍可減輕上述藥物對體重增加的影響[13,77,78]；HOME研究[13]顯示，與單用胰島素治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療體重少增加2.28～3.85kg(Ⅰ級)。由于不同研究的入組人群及試驗方法存在一定的差異，其結(jié)果可能有所不同。

4 特殊人群用藥

4.1 心力衰竭是二甲雙胍的絕對禁忌證嗎？

二甲雙胍禁用于急性和不穩(wěn)定性心力衰竭的患者[72]。

二甲雙胍本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響[79]。二甲雙胍的治療還可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風險的減少有關(guān)，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)[79-81]。2018年ADA糖尿病指南[22]指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的充血性心力衰竭患者。歐洲版和中文版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

4.2 針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？

對于腎功能正常的老年T2DM患者，二甲雙胍仍是一線首選用藥，并沒有具體的年齡限制[82,83]。老年患者合理應(yīng)用二甲雙胍可以達到良好的降糖效果，而且較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處[84]，但已出現(xiàn)腎功能減退的老年患者，需要定期監(jiān)測腎功能(3～6個月檢查1次)，并根據(jù)eGFR調(diào)整二甲雙胍的劑量[72]，原則如下：eGFR在45～59mL/(min·1.73m2)之間需調(diào)整劑量；eGFR＜45mL/(min·1.73m2)時禁用(具體調(diào)整方法詳見本節(jié)腎功能不全患者的使用)。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：eGFR[mL/(min·1.73m2)]=175×Scr-1.234(mg/dL)×年齡-0.179(女性×0.79)[85]。

4.3 二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者?

無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物[86]。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且每日最高劑量不超過2000mg，不推薦用于10歲以下的兒童[72]。

4.4 妊娠合并糖尿病患者能否使用二甲雙胍？

雖然國際多個學術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者[1,22,23,87]，但我國尚無二甲雙胍孕期應(yīng)用的適應(yīng)證。

《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》建議，如孕期有特殊原因需要繼續(xù)服用二甲雙胍的患者，應(yīng)在充分告知孕期使用二甲雙胍利弊的前提下，在胰島素基礎(chǔ)上加用二甲雙胍[1]。2018年ADA指南建議，胰島素是治療GDM的首選方法。在胰島素不能使用的情況下可以考慮使用二甲雙胍，但由于其能夠通過胎盤，對胎兒的發(fā)育和出生后的長期影響尚需評估[22]。2018年ACOG妊娠期糖尿病臨床指南建議[88]，胰島素是GDM患者的一線治療藥物，二甲雙胍是可以選擇的二線藥物，當孕婦拒絕胰島素治療，或產(chǎn)科大夫認為患者不能夠安全的使用胰島素治療時，可以選用二甲雙胍。哺乳期婦女應(yīng)慎用，必須使用時，應(yīng)停止哺乳[72]。

4.5 肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應(yīng)注意哪些問題？

二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。一項系統(tǒng)性評價[89]結(jié)果顯示，二甲雙胍對肝病的治療有益，特別是在有胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)的情況下。薈萃分析[90]顯示，二甲雙胍較噻唑烷二酮類藥物可顯著改善患者堿性磷酸酶水平。

肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。

4.6 腎功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應(yīng)注意哪些問題？

二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)患者eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍劑量：eGFR≥60mL/(min·1.73m2)無需調(diào)整劑量，eGFR在45～59mL/(min·1.73m2)之間需調(diào)整劑量，eGFR＜45mL/(min·1.73m2)禁用[72,91](Ⅴ級)。

2018年ADA指南對二甲雙胍在腎功能不全患者的使用推薦則較為激進[22]，認為二甲雙胍用于eGFR＞45mL/(min·1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量，患者eGFR在30～45mL/(min·1.73m2)之間時需評價風險與收益，禁用于eGFR＜30mL/(min·1.73m2)的患者。二甲雙胍中文版說明書[72]指出，在沒有其他可能增加乳酸酸中毒風險的情況時，二甲雙胍可用于中度腎功能不全的患者3a級[CrCl為45～59mL/min或eGFR為45～ 59mL/(min·1.73m2)]，并需要調(diào)整劑量：通常起始劑量為500mg或850mg，每日1次；最大劑量為每日1000mg，分兩次服用(Ⅴ級)。新近研究顯示，每日1500mg二甲雙胍對CKD3a期是安全的，每日1000mg二甲雙胍對CKD3b期是安全的，每日500mg二甲雙胍對CKD4期是安全的[92]。

4.7 患者造影或全身麻醉術(shù)前多長時間停用二甲雙胍？停用多長時間后再行啟用？

eGFR＞60mL/(min·1.73m2)的患者，在檢查前或檢查時必須停止服用二甲雙胍，在檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可以恢復服用。

向血管內(nèi)注射碘化造影劑可能導致腎功能衰竭，由此可能引起二甲雙胍蓄積和增加乳酸酸中毒的風險。中度腎功能不全[eGFR在45～59mL/(min·1.73m2)]患者，在注射碘化造影劑及全身麻醉術(shù)前48h前必須停止服用二甲雙胍，在檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可以恢復服用。

5 安全性

5.1 二甲雙胍的禁忌證有哪些？

二甲雙胍的禁忌證包括①中度(3b級)和嚴重腎衰竭或腎功能不全[CrCl＜45mL/min或eGFR＜45mL/(min·1.73m2)]；②可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化)，例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；③嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；④已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；⑤急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒(糖尿病酮癥酸中毒需要用胰島素治療)；⑥酗酒者；⑦接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；⑧維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

5.2 二甲雙胍有哪些常見不良反應(yīng)？

常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛，發(fā)生于治療的早期，大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量或者改用二甲雙胍緩釋制劑是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。

5.3 二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量有關(guān)嗎？如何處理？

二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可以逐漸耐受或癥狀消失。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究[32]顯示，二甲雙胍(1000mg/d)起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為24%，在已經(jīng)接受二甲雙胍1000mg/d治療的患者將劑量增至2500mg/d時胃腸道反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(Ⅰ級)。國內(nèi)報道二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15%，且二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與患者的體重、二甲雙胍使用劑量沒有明顯的相關(guān)性[93,94]。

如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增加劑量[95]。二甲雙胍緩釋劑型可能具有更好的胃腸道耐受性，如患者不能耐受普通片可試用緩釋劑型[47,96]。

5.4 二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響？

已有研究[97-100]顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。國內(nèi)薈萃分析[101]顯示，二甲雙胍增加維生素B12缺乏癥的風險(增加1.09倍)。其機制可能與以下因素有關(guān)：①小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素B12的吸收；②維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用；③二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復合物鈣依賴性吸收(這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn))[102]。一項研究[103]顯示，雖然二甲雙胍可導致血清維生素B12水平降低，但可改善細胞內(nèi)維生素B12代謝。

長期使用二甲雙胍者可每年測定一次維生素B12的水平，如缺乏應(yīng)適當補充維生素B12。

5.5 二甲雙胍是否損傷肝腎？

二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。

二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管從尿中排出，清除迅速，12～24h約清除90%。二甲雙胍腎臟清除率約為肌酐清除率的3.5倍。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害[104]。另有研究[105]提示二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。但是在腎功能不全的患者中，二甲雙胍的腎臟清除率下降，清除半衰期延長，因此導致血漿二甲雙胍濃度上升，乳酸性酸中毒風險增加，所以腎功能不全的患者在使用二甲雙胍時需根據(jù)腎功能情況調(diào)整使用劑量或停用(具體調(diào)整方法詳見第4節(jié)中“特殊人群用藥”)。低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。

5.6 如何看待二甲雙胍與乳酸酸中毒？

目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝、腎功能正?；颊唛L期應(yīng)用并不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC研究結(jié)果顯示使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無差異[20](Ⅰ級)。研究表明在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的幾率并不比其他口服降糖藥高[106]。

5.7 二甲雙胍是否影響認知功能？

二甲雙胍對認知功能的影響目前尚不明確。研究[107]顯示二甲雙胍可通過AMPK信號通路激活下游的神經(jīng)干細胞中的非典型蛋白激酶C(aPKC)-CBP通路，促進新神經(jīng)元的生長，或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)損傷具修復作用?；仡櫺躁犃醒芯縖108]提示，T2DM患者發(fā)生的帕金森風險是非糖尿病患者的2.2倍，其中單獨使用磺脲類藥物治療的患者風險增加了57%，但磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)用者的風險未見增加。

5.8 二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注？

①下述情況建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和/ 或相互作用的藥物劑量：使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布；②下述情況需密切監(jiān)測血糖：同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初2周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖；③二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向；④樹脂類藥物(如蘇合香、血竭、乳香等)與二甲雙胍合用會減少其吸收。

6 對心血管系統(tǒng)的影響

6.1 二甲雙胍是否具有心血管保護作用？

二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎(chǔ)和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用[15]。UKPDS結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35%、心肌梗死風險下降39%[15](Ⅰ級)；UKPDS 10年隨訪結(jié)果顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素[16](Ⅰ級)。REACH研究是一項全球、多中心、隨機、雙盲研究，結(jié)果提示二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風險下降24%[80]。HOME研究結(jié)果提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險[13]。意大利多中心隊列研究將納入的T2DM患者(平均67歲)按年齡及eGFR分層，結(jié)果提示，與其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍組心血管事件發(fā)生風險降低[109]。SPREAD是一項在中國進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的T2DM患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風險降低46%[110](Ⅰ級)。

6.2 二甲雙胍的心血管保護作用機制是什么？

二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風險因素而達到心血管保護作用。心血管疾病的風險因素包括血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、NAFLD等?？刂骑L險因素是減少心血管事件的重要措施。二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和胰島素抵抗(尤其是肝臟和肌肉)、減輕體重、改善血脂(主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯)和抗凝等[111]。此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加血流量[112]。

7 降糖外作用

7.1 二甲雙胍在改善血脂方面有何作用？

二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍可顯著降低T2DM患者血漿TG、LDL-C及TC水平，但對HDL-C改變不明顯[113-115]。

7.2 二甲雙胍對非酒精性脂肪肝病有何作用？

中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》提出，除非存在明顯的肝損害(例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍[116](Ⅴ級)。有14項臨床研究評價了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學、血清酶學和胰島素抵抗等指標的改善情況。所有研究均顯示胰島素抵抗指數(shù)明顯改善，13項研究顯示血清酶學(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)明顯下降，5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著改善作用[117]。

7.3 二甲雙胍在治療PCOS方面有何作用？

國內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療PCOS已有十余年的歷史。美國內(nèi)分泌學會推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干預(一線治療)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥(二線治療)的情況下的一種治療藥物[118]。AACE/ACE PCOS臨床診治指南中推薦二甲雙胍可作為青少年女性PCOS單藥或聯(lián)合避孕藥和抗雄激素藥治療的一線用藥。在偏瘦的青少年女性中，最低日劑量控制在850mg可有效改善PCOS癥狀；在超重和肥胖的青少年女性中，二甲雙胍日治療劑量常需要增至1500～2500mg[119](Ⅴ級)。同時，該指南提到，二甲雙胍可減輕絕經(jīng)前PCOS婦女的代謝綜合征相關(guān)癥狀[120]。

循證醫(yī)學證據(jù)表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平、增加胰島素敏感性、降低雄激素水平、提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律、誘導排卵[121]。同時，二甲雙胍用于PCOS患者除了改善胰島素抵抗和高血糖癥等代謝狀況，還被證明可以改善PCOS患者的排卵、受孕及生產(chǎn)存活率[122]。PCOS患者可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/d(分2次餐時或餐后服用)，維持數(shù)月，直至排卵，恢復月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時停藥。國外也有用到2500mg/d，安全性依然良好[123]。目前我國藥監(jiān)部門未批準二甲雙胍用于治療PCOS。

7.4 二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用？

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的風險因素[124]。多項研究顯示，二甲雙胍可激活AMPK通路[125-127]，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[128]。多項薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌、乳腺癌等癌癥風險降低相關(guān)[129-133]。