阿司匹林之爭

孟一迪 王朝暉

如果置身孤島，只能選擇隨身攜帶一種藥，你會選擇哪種？有人首先想到的就是它——阿司匹林。阿司匹林從1899年問世至今，已有119年的歷史，它不僅在預(yù)防心腦血管疾病及解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等方面經(jīng)受住了時間的檢驗(yàn)，更在胃腸道腫瘤、高危妊娠、阿爾茲海默病等疾病的防治方面大放異彩。但是，在2018年8月25日舉行的歐洲心臟病學(xué)會年會上，哈佛大學(xué)和牛津大學(xué)的臨床研究報告對阿司匹林在心血管疾病預(yù)防中的地位提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。作為治療心腦血管疾病的“神藥”，阿司匹林是否已經(jīng)走下神壇？

阿司匹林之爭

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科? 孟一迪 王朝暉（教授）

專家簡介

王朝暉? 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科主任、老年醫(yī)學(xué)研究所所長、主任醫(yī)師、二級教授、博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分會常委，湖北省醫(yī)師協(xié)會老年科醫(yī)師分會主任委員，湖北省醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會副主任委員。長期從事心血管和老年醫(yī)學(xué)的臨床、教研工作，擅長心臟急、危、重癥的診治，冠心病再灌注后康復(fù)，以及老年心、肺血管血栓性疾病的診治和研究。

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阿司匹林三大應(yīng)用

1.經(jīng)典應(yīng)用——解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

早在公元前4000多年，處于早期文明的人類就用柳樹提取物來治療發(fā)熱、疼痛和炎癥。直到1828年，慕尼黑大學(xué)Joseph Buchner（約瑟夫？畢希納）教授首次從柳樹皮中提煉出一種黃色晶體并命名為水楊苷。由于副作用和不穩(wěn)定性，水楊苷被改造成乙酰水楊酸，并于1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司注冊。

在藥理上，阿司匹林主要通過抑制前列腺素的合成來起到緩解發(fā)熱、疼痛及炎癥的作用，屬于“治標(biāo)不治本”的“萬金油”。一般情況下，口服中等劑量阿司匹林可緩解關(guān)節(jié)、肌肉疼痛和低熱;治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等急慢性炎癥，須服用大劑量阿司匹林才能起效。

隨著眾多解熱鎮(zhèn)痛藥物如布洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙酰氨基酚、塞來昔布等的上市，現(xiàn)在阿司匹林在解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎方面已失去了原有的優(yōu)勢。

2.廣泛應(yīng)用——抗血栓形成

1948年，美國醫(yī)生Lawrence Craven（勞倫斯？克萊文）第一個觀察到定期服用阿司匹林可以降低心肌梗死的風(fēng)險。到了20世紀(jì)80年代，阿司匹林的這一效果得到了更多研究支持，也逐漸得到醫(yī)學(xué)界認(rèn)可。阿司匹林能不可逆地抑制環(huán)氧合酶1，從而減少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集、預(yù)防血栓形成的作用。歐美及我國相關(guān)指南均推薦應(yīng)用小劑量阿司匹林用于治療心絞痛、心肌梗死及腦卒中。

3.新發(fā)現(xiàn)——預(yù)防腫瘤

2016年4月，美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組在評估了3個心血管病臨床研究后，發(fā)現(xiàn)在使用了10～19年阿司匹林的人群中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率減少了40%。規(guī)律服用阿司匹林在保護(hù)心臟的同時，也為患者帶來了額外的益處。因此，美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組推薦：心腦血管病風(fēng)險較高且出血風(fēng)險較低的50～69歲人群，可考慮服用小劑量阿司匹林來預(yù)防結(jié)直腸癌。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗腫瘤作用不僅局限于結(jié)直腸癌，其對胃癌、乳腺癌、肝癌等都具有預(yù)防作用，但是這些作用還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

隨著對阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他應(yīng)用也日益被挖掘，如預(yù)防高危妊娠，治療習(xí)慣性流產(chǎn)及不孕癥，延緩阿爾茨海默病、白內(nèi)障發(fā)生等，但這些還處于研究階段，未大規(guī)模應(yīng)用于臨床。

預(yù)防心腦血管病，作用幾何

1.預(yù)防腦梗死再發(fā)

1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實(shí)阿司匹林預(yù)防腦梗死的臨床試驗(yàn)，該研究結(jié)果顯示，阿司匹林可降低包括死亡、腦或視網(wǎng)膜梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險。之后開展的多項(xiàng)研究均證實(shí)阿司匹林能有效減少腦血管疾病患者再次腦梗死，甚至死亡的發(fā)生。因此，歐美及中國的卒中學(xué)會均一致推薦阿司匹林作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的首選用藥。

2.預(yù)防心肌梗死再發(fā)

1988年第二次國際梗死生存研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者服用阿司匹林可顯著減少心肌再梗死的發(fā)生率及死亡率。此試驗(yàn)是第一個證實(shí)阿司匹林對急性心肌梗死有直接作用的臨床證據(jù)。此后，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和薈萃分析均證實(shí)了阿司匹林在心血管疾病患者中獲益顯著。目前，國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林用于治療心血管疾病。

3.尚未發(fā)生心腦血管病，能否預(yù)防存爭議

對于尚未患有心腦血管疾病者，是否需要服用阿司匹林尚存爭議。從1988年全球第一個阿司匹林一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn)問世至今，30年中已報道10余項(xiàng)阿司匹林一級預(yù)防研究，雖然最終結(jié)果有較大差異，大多數(shù)證據(jù)表明，阿司匹林可以降低心腦血管病的發(fā)生風(fēng)險，但是能觀察到阿司匹林降低死亡率的試驗(yàn)數(shù)量較少。目前，美國心臟協(xié)會、美國卒中協(xié)會、美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會及神經(jīng)病學(xué)分會均推薦心腦血管病高風(fēng)險人群服用阿司匹林，防病于未然。

歐洲心臟病學(xué)會年會在2018年揭曉了兩個最新的阿司匹林研究結(jié)果。

來自哈佛大學(xué)的ARRIVE研究共納入12 546例沒有心腦血管病和糖尿病的低風(fēng)險人群。受試者被隨機(jī)分為阿司匹林腸溶片（100毫克/日）組或安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組與安慰劑組受試者心腦血管病發(fā)生率分別為4.29%與4.48%，胃腸道出血的發(fā)生率分別為0.97%與0.46%，死亡率分別為2.55%與2.57%。表明對于無心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能預(yù)防心腦血管病的發(fā)生，反而增加胃腸道出血風(fēng)險。

而來自牛津大學(xué)的ASCEND研究共入選15 480例沒有心血管病史的糖尿病患者，同樣隨機(jī)分為阿司匹林腸溶片（100毫克/日）組和安慰劑組。結(jié)果顯示，阿司匹林組與安慰劑組心腦血管病發(fā)生率分別為8.5%與9.6%，胃腸道等出血事件發(fā)生率分別為4.1%與3.2%，同時發(fā)現(xiàn)阿司匹林組和安慰劑組在胃腸道腫瘤及其他腫瘤發(fā)病率方面無顯著差異。該研究表明，阿司匹林可降低糖尿病患者心腦血管病發(fā)生率，但也增加出血風(fēng)險，兩者凈獲益效應(yīng)幾乎抵消。

這樣看來，阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？其實(shí)不然，上面兩項(xiàng)研究均有不足之處。ARRIVE研究入選人群主要為低?；颊?，而心血管事件風(fēng)險越大，使用阿司匹林的獲益越大，ARRIVE研究得出陰性結(jié)果的原因不難理解。至于ASCEND研究，它的招募對象相對較為寬泛，以中低危人群為主，總體上來說研究人群的心血管風(fēng)險較ARRIVE研究高，最后ASCEND研究得出了陽性結(jié)果，但是嚴(yán)重出血事件風(fēng)險也隨之增高，這些出血事件主要以胃腸道出血為主，這類風(fēng)險是可以通過使用質(zhì)子泵抑制劑來預(yù)防的，而心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能簡單地得出阿司匹林功過相抵的結(jié)論。

哪些人需要服用阿司匹林

1.心腦血管病患者

心腦血管病患者應(yīng)長期服用小劑量阿司匹林，這一點(diǎn)毋庸置疑。《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識（2016）》指出，冠心病、非心源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周動脈病患者均應(yīng)長期服用阿司匹林。

2.5類高風(fēng)險人群

未患心腦血管病的人群，應(yīng)嚴(yán)格評估受益和隨后的出血風(fēng)險，遵循《中國心血管病預(yù)防指南（2017）》的推薦。

①10年動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險≥10%。

②糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有以下至少一項(xiàng)主要危險因素：早發(fā)心腦血管病家族史（男<55歲、女<65歲發(fā)?。?、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿。

③高血壓患者，血壓控制良好（<150/90毫米汞柱），伴有以下3項(xiàng)危險因素中的至少 2 項(xiàng)：吸煙、低HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）、男性≥45歲或女性≥55歲。

④慢性腎臟疾病患者，估算的腎小球?yàn)V過率為30～45毫升/分。

⑤不符合以上條件者，同時具備以下5項(xiàng)危險因素中的至少4項(xiàng)：吸煙，男性≥45歲或女性≥55 歲，早發(fā)心腦血管疾病家族史（男<55歲、女<65歲發(fā)?。逝郑w質(zhì)指數(shù)≥28千克/平方米），血脂異常。

服阿司匹林注意事項(xiàng)

1.不同劑型，應(yīng)用不同

目前，阿司匹林主要有普通片、腸溶片、泡騰片和散劑等4個劑型。一般含阿司匹林0.3克（300毫克）以上的普通片、泡騰片和散劑在胃內(nèi)即可溶解，吸收快、起效快，主要用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎;每片不超過100毫克的普通片和腸溶片可用于治療和預(yù)防心腦血管病。腸溶片具有抗酸性，在酸性的胃液中不崩解，而在堿性腸液中崩解，可以顯著減少胃腸道副作用，因此優(yōu)于平片，若長期使用，宜口服腸溶片。

2.服用時間有無講究

在臨床上，醫(yī)生經(jīng)常會被問到，阿司匹林是早上吃還是晚上吃，是餐前吃還是飯后吃。目前沒有相關(guān)研究證實(shí)，何時服用阿司匹林更好，只需每日堅持服用即可。至于飯前還是飯后服用，這就要從制藥工藝說起，阿司匹林腸溶片表面有一層抗酸包衣，空腹時胃內(nèi)酸性最高，阿司匹林不能被釋放，進(jìn)食后食物會稀釋并中和胃酸，導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，使藥物在胃內(nèi)分解。此外，藥物和食物混合在一起，胃排空減慢，可使阿司匹林在胃內(nèi)停留的時間增加，從而增加藥物對胃的直接刺激。所以，阿司匹林腸溶片宜空腹時服用。

3.漏服怎么辦

正常人體內(nèi)每天有10%～15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保證新生血小板功能受到抑制。如果偶爾漏服，下一次服用常規(guī)劑量即可，不需要加倍劑量，否則會升高血藥濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.有哪些不良反應(yīng)

“是藥三分毒”。阿司匹林最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，如消化不良、腹部疼痛;其他不良反應(yīng)有身體各部位出血、肝腎功能損害等。出現(xiàn)不良反應(yīng)后，應(yīng)及時就醫(yī)，在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥或換藥。

5.哪些人不宜服用

第一次服用阿司匹林前，應(yīng)全面了解病史，有以下問題的患者不宜服用：對阿司匹林、水楊酸鹽或藥品的其他成分過敏;有因水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導(dǎo)致哮喘的病史;活動性消化性潰瘍;容易出血;妊娠的最后三個月;等等。

專家忠告

我國心血管病發(fā)病率居高不下，花費(fèi)巨大，防病于未然刻不容緩。作為百年老藥，阿司匹林獲得容易，且花費(fèi)較低，應(yīng)該在嚴(yán)格評估風(fēng)險收益比的基礎(chǔ)上積極使用。強(qiáng)化心腦血管疾病的治療與預(yù)防，有望遏制我國心血管病流行上升趨勢，提高人民健康水平。