基因治療，知易行難

鹿擲

醫(yī)學(xué)上有許多難題，比如癌癥、免疫缺陷病等，這些疾病使用傳統(tǒng)的醫(yī)藥幾乎無法根治，于是科學(xué)家將眼光投放在了基因治療上，想要通過一些技術(shù)手段將外源的正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?。由于基因治療技術(shù)可以設(shè)計、編碼基因，所以人們也想使用這一技術(shù)來改造基因，增強(qiáng)人體功能。

作為未來醫(yī)學(xué)新的發(fā)展方向，基因治療一直頗受重視，甚至被冠以“醫(yī)學(xué)革命”的稱號。但基因治療的時代真的到來了嗎？

基因編輯技術(shù)存在缺陷

每當(dāng)現(xiàn)在的新聞報道談到基因治療時，總會提到最流行的基因編輯技術(shù)——CRISPR。病毒能把自己的基因整合到細(xì)菌基因中，利用細(xì)菌的細(xì)胞工具為自己的基因進(jìn)行復(fù)制服務(wù)，于是，細(xì)菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進(jìn)化出了自己特有的CRISPR免疫系統(tǒng)。這個系統(tǒng)實(shí)際上是一段25至50個堿基對的重復(fù)序列被單一序列間隔開的基因。每當(dāng)病毒入侵，兩個重復(fù)序列間的“間隔”就會被病毒DNA替換，細(xì)菌用這種方式記住病毒的DNA，為病毒的再次入侵做準(zhǔn)備。Cas基因位于CRISPR附近，Cas基因一旦被激活，就會產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)——Cas酶，這些Cas酶能夠充當(dāng)切割DNA的“分子剪刀”。當(dāng)病毒再次入侵時，被“記憶”在CRISPR中的病毒DNA會轉(zhuǎn)錄成RNA，這些RNA起到了向?qū)У淖饔?，能夠定位侵入的病毒DNA，結(jié)合Cas酶一起將侵入的病毒DNA剪切掉。

盡管CRISPR有很多的優(yōu)點(diǎn)，但是它也存在一些問題，導(dǎo)致我們不能毫無顧忌地使用它。首先，它并不是完全精確的。在30億對堿基序列中，除了我們的目標(biāo)基因，還有大量的空間，這意味著失準(zhǔn)的可能性非常的大。在修改人類基因組時，一點(diǎn)點(diǎn)失敗的可能都是不被允許的，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致癌癥、細(xì)胞凋亡或者其他意想不到的負(fù)面影響。

其次，我們的細(xì)胞不能容忍Cas9蛋白。Cas9蛋白來自于細(xì)菌，當(dāng)我們的免疫系統(tǒng)看到一個細(xì)菌蛋白時，它會對潛在威脅發(fā)起攻擊。如果你正在編輯一個單細(xì)胞的人類胚胎，這并不是什么嚴(yán)重的問題，但如果你正在治療一個生病的成年人，這可能會進(jìn)一步觸發(fā)他們已經(jīng)壓力重重的免疫系統(tǒng)。

CRISPR的研究人員正在努力尋找能夠解決這兩個問題的改進(jìn)方法，比如修改RNA提高準(zhǔn)確性，構(gòu)建人造的Cas蛋白等。雖然與之前的技術(shù)相比，CRISPR已經(jīng)是一個巨大的進(jìn)步，但是如果要等到它能夠真正被應(yīng)用的那天，我們還有很長的路要走。

癌癥變體復(fù)雜多樣

癌癥的患病機(jī)理與微生物入侵致病不同，如果疾病是由細(xì)菌感染造成的（比如結(jié)核病），我們只需要消滅細(xì)菌，疾病就會消失，但癌細(xì)胞是人體內(nèi)自生的一種變異細(xì)胞，它具有無限增殖、可轉(zhuǎn)化、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，所以物理切除和化療等都不能保證癌細(xì)胞被清除干凈，而且這兩種方法只是治標(biāo)不治本。

正常情況下，一個細(xì)胞內(nèi)的所有機(jī)制都在正常工作，細(xì)胞有分工，不同種類的細(xì)胞會在我們體內(nèi)儲存脂肪、傳輸氧氣或者傳遞信息。隨著時間的推移，細(xì)胞積累突變，會對DNA造成隨機(jī)損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)制的錯誤，使其不再工作。在大多數(shù)情況下，細(xì)胞檢測到自己不能再工作，就關(guān)閉自己，這被稱為細(xì)胞凋亡。但在某些情況下，細(xì)胞并沒有關(guān)閉，而是開始失控地生長，因?yàn)樗噲D理解自己目前錯誤且混亂的基因指令。這就是產(chǎn)生癌細(xì)胞的原因。

基因鏈非常的長，成千上萬種基因變異的組合可能導(dǎo)致細(xì)胞的癌變，而且在一種可能導(dǎo)致癌變的組合里，也并不只有一兩個突變，而是幾十到幾百個DNA指令不再正確?；蛑委熤荒芤淮涡迯?fù)一個突變，但是對于癌癥，我們需要同時改變好幾處堿基序列，這是一個非常龐大的任務(wù)。雖然基因治療未來的主要應(yīng)用之一是治療癌癥，但是每種癌癥的變體都需要不同的治療方法。因此，雖然我們的愿景是非常美好的，但想要真正通過基因治療癌癥仍就困難重重。

基因并非決定因素

在今天的遺傳學(xué)中，特征的復(fù)雜性是一個巨大的挑戰(zhàn)，個體的差異和基因的表達(dá)會受到環(huán)境的影響。想象一下，如果一個小孩在完全不同的兩種環(huán)境下成長，其中一種是充滿關(guān)愛，重視教育和尊重個性表達(dá)的環(huán)境，另一種是難以維持溫飽，缺少關(guān)愛，得不到教育的環(huán)境，他在智商測試中會得到同樣的分?jǐn)?shù)嗎？顯然是不會的。

環(huán)境對于某些特征起著巨大的作用，而一個特征越復(fù)雜，環(huán)境對它的貢獻(xiàn)也越大。智力是我們能說出的最復(fù)雜的特征之一，它不是我們能夠從基因上完全預(yù)測或控制的東西?，F(xiàn)在很多人都想知道像CRISPR這樣的技術(shù)是否會被用來制造經(jīng)過基因編輯的超智能嬰兒。至少在短期內(nèi)，答案是否定的。首先，我們不知道哪些基因可以提高智力，而且即使我們打開這些基因，這些“超級嬰兒”成長的環(huán)境對他們智力的影響要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于他們的基因。

即使是我們認(rèn)為比較簡單的而且受遺傳因素影響較大的特征，比如身高，也很難通過基因改造控制。最近的一項(xiàng)研究顯示，超過180個不同的位點(diǎn)（人類基因組上的特定位置）與身高相關(guān)。從基因上來說，塑造下一個姚明不是一件簡單的事情，它需要數(shù)百個基因開關(guān)精準(zhǔn)的組合，然后，孩子還需要適當(dāng)?shù)娘嬍澈瓦\(yùn)動來實(shí)現(xiàn)這個高度的潛力。

雖然基因治療有著巨大的潛力和優(yōu)點(diǎn)，但是重重阻礙讓它的臨床應(yīng)用難以實(shí)現(xiàn)。醫(yī)學(xué)界目前還只能進(jìn)行一些最簡單的基因治療，例如，如果某些疾病是由單一基因損壞引起的，我們可以通過對個人基因組的一次修改解決問題。但更復(fù)雜的基因治療還需要等待更新的技術(shù)突破。